Di truyền khối u và các yếu tố phân tử thúc đẩy

Di truyền khối u là nghiên cứu về những thay đổi di truyền trong tế bào ung thư — đột biến, khuếch đại, xóa bỏ, hợp nhất và thay đổi biểu sinh — thúc đẩy hành vi ác tính. Một điểm khác biệt cốt lõi là phân biệt giữa một số ít thay đổi thúc đẩy (driver alterations) mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc với nhiều thay đổi đi kèm (passenger alterations) tích lũy mà không gây ra ung thư.

Definition

Di truyền khối u và các yếu tố phân tử thúc đẩy đề cập đến những thay đổi soma và, ít thường xuyên hơn, thay đổi dòng mầm trong các gen khởi phát và duy trì ung thư — chủ yếu là sự hoạt hóa các gen sinh ung thư và sự bất hoạt các gen ức chế khối u — và khuôn khổ phân biệt các thay đổi thúc đẩy gây bệnh với các thay đổi đi kèm ngẫu nhiên.

Scope

Mục này bao gồm các nhóm gen ung thư chính — gen sinh ung thư (oncogenes) và gen ức chế khối u (tumor suppressor genes) — khái niệm về thay đổi thúc đẩy so với thay đổi đi kèm, mô hình hai lần đột biến (two-hit model) của sự bất hoạt gen ức chế khối u, và các cảnh quan bộ gen được tiết lộ qua giải trình tự khối u quy mô lớn. Mục này xem xét những điều này dưới góc độ sinh học phân tử, không phải là hướng dẫn xét nghiệm di truyền lâm sàng hoặc lựa chọn liệu pháp.

Core questions

• Những loại gen nào, khi bị thay đổi, thúc đẩy ung thư?
• Các thay đổi thúc đẩy khác với các thay đổi đi kèm như thế nào?
• Tại sao các gen ức chế khối u thường đòi hỏi sự bất hoạt của cả hai alen?
• Cảnh quan bộ gen khối u tiết lộ điều gì về số lượng và sự tái phát của các yếu tố thúc đẩy?

Key concepts

• Tiền gen sinh ung thư và gen sinh ung thư
• Gen ức chế khối u
• Thay đổi thúc đẩy và thay đổi đi kèm
• Tăng chức năng và mất chức năng
• Giả thuyết hai lần đột biến
• Tín hiệu receptor tyrosine kinase
• Cảnh quan bộ gen của khối u
• Thay đổi dòng mầm so với thay đổi soma

Key theories

Gen sinh ung thư và gen ức chế khối u

Mô hình hai lớp trong đó các thay đổi tăng chức năng trội trong các tiền gen sinh ung thư kích hoạt các con đường thúc đẩy tăng trưởng, trong khi các thay đổi mất chức năng lặn trong các gen ức chế khối u loại bỏ các kiểm soát kiềm chế tăng trưởng.

Giả thuyết hai lần đột biến của Knudson

Đề xuất, bắt nguồn từ thống kê u nguyên bào võng mạc, rằng sự bất hoạt của một gen ức chế khối u thường đòi hỏi hai sự kiện — một sự kiện ảnh hưởng đến mỗi alen — giải thích sự khác biệt giữa các dạng ung thư di truyền và tự phát của cùng một bệnh ung thư.

Thay đổi thúc đẩy so với thay đổi đi kèm

Khuôn khổ, được hỗ trợ bởi giải trình tự bộ gen khối u, rằng chỉ một số ít thay đổi soma mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc (yếu tố thúc đẩy) trong khi hầu hết là các sản phẩm phụ trung tính về mặt sinh học của sự bất ổn định bộ gen (yếu tố đi kèm).

Mechanisms

Các gen sinh ung thư phát sinh khi các tiền gen sinh ung thư (proto-oncogenes) — thường là các thành phần của con đường truyền tín hiệu tăng trưởng như receptor tyrosine kinases — được hoạt hóa bởi đột biến điểm, khuếch đại hoặc tái sắp xếp, tạo ra các tín hiệu tăng sinh liên tục. Các gen ức chế khối u kiềm chế sự tăng trưởng, sửa chữa DNA hoặc kích hoạt quá trình chết tế bào; sự bất hoạt của chúng, thường đòi hỏi mất cả hai alen như mô hình hai lần đột biến mô tả, loại bỏ các phanh này. Giải trình tự bộ gen khối u cho thấy bất kỳ bệnh ung thư cá thể nào thường mang một số gen thúc đẩy đột biến tái phát trong một nền lớn hơn của các thay đổi đi kèm, và cùng một gen thúc đẩy tái phát ở nhiều bệnh nhân và loại khối u.

Clinical relevance

Kiến thức về các gen ung thư là nền tảng cho việc phân loại khối u, chẩn đoán phân tử và cơ sở lý luận cho các liệu pháp nhắm mục tiêu vào các yếu tố thúc đẩy cụ thể. Mục này mang tính tham khảo và giáo dục: nó giải thích sinh học của các gen ung thư và không cung cấp hướng dẫn cá nhân hóa về xét nghiệm di truyền, tư vấn rủi ro hoặc lựa chọn điều trị.

History

Việc xác định các gen sinh ung thư vào những năm 1970 và 1980 và các gen ức chế khối u thông qua các nghiên cứu như phân tích u nguyên bào võng mạc của Knudson đã xác lập ung thư là một bệnh di truyền của các tế bào soma. Sự ra đời của giải trình tự khối u quy mô lớn vào những năm 2000 đã lập bản đồ các yếu tố thúc đẩy tái phát trên các loại ung thư và làm sắc nét sự phân biệt giữa yếu tố thúc đẩy và yếu tố đi kèm, đỉnh điểm là các mô tả toàn diện về cảnh quan bộ gen ung thư.

Debates

Cần bao nhiêu thay đổi thúc đẩy để gây ra ung thư?

Ước tính từ giải trình tự bộ gen cho thấy chỉ cần một số lượng nhỏ các thay đổi thúc đẩy, nhưng việc phân biệt các yếu tố thúc đẩy thực sự với các yếu tố đi kèm trong bất kỳ khối u cá thể nào vẫn là một thách thức phân tích.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa gen sinh ung thư và gen ức chế khối u là gì?

Một gen sinh ung thư thúc đẩy ung thư thông qua một thay đổi tăng chức năng kích hoạt các tín hiệu tăng trưởng, trong khi một gen ức chế khối u góp phần gây ung thư thông qua một thay đổi mất chức năng loại bỏ một kiểm soát kiềm chế tăng trưởng.

Đột biến thúc đẩy là gì?

Đột biến thúc đẩy là một thay đổi soma mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc cho tế bào ung thư, trái ngược với đột biến đi kèm, tích lũy mà không gây ra ung thư.