Hội chứng ung thư di truyền: Cơ sở phân tử

Hội chứng ung thư di truyền là những tình trạng di truyền trong đó một đột biến dòng mầm, có mặt từ khi sinh ra trong mọi tế bào, làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển một hoặc nhiều bệnh ung thư. Cơ sở phân tử của chúng thường nằm ở sự bất hoạt di truyền của gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa DNA, cung cấp "cú đánh" đầu tiên trong hai "cú đánh" cần thiết cho sự phát triển khối u và giải thích các bệnh ung thư khởi phát sớm hơn, thường là đa dạng, được thấy ở các gia đình bị ảnh hưởng.

Definition

Hội chứng ung thư di truyền là một rối loạn di truyền, thường do đột biến dòng mầm trong gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa DNA gây ra, làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các bệnh ung thư cụ thể trong suốt cuộc đời của một cá nhân.

Scope

Chủ đề này bao gồm logic phân tử của khuynh hướng ung thư di truyền: sự thay đổi dòng mầm của gen ức chế khối u và gen bảo vệ, mô hình hai "cú đánh" được áp dụng cho các trường hợp gia đình, và các hội chứng đại diện như hội chứng Li-Fraumeni (TP53), ung thư vú và buồng trứng di truyền (BRCA1/BRCA2), và hội chứng Lynch (gen sửa chữa sai cặp). Nó được trình bày như một tài liệu tham khảo về bệnh học phân tử chứ không phải là hướng dẫn về nguy cơ cá nhân, xét nghiệm hoặc quản lý.

Core questions

• Một đột biến dòng mầm di truyền làm tăng nguy cơ ung thư như thế nào?
• Giả thuyết hai "cú đánh" giải thích các bệnh ung thư khởi phát sớm hơn và ung thư hai bên ở các trường hợp gia đình như thế nào?
• Các lớp gen nào thường là nguyên nhân cơ bản của các hội chứng ung thư di truyền?
• Các bệnh ung thư do dòng mầm gây ra có liên quan như thế nào đến các bệnh ung thư tự phát tương ứng của chúng?

Key concepts

• Đột biến dòng mầm so với đột biến soma
• "Cú đánh" đầu tiên di truyền và mất dị hợp tử
• Khuynh hướng gen ức chế khối u và gen bảo vệ
• Hội chứng Li-Fraumeni (TP53)
• Ung thư vú và buồng trứng di truyền (BRCA1/BRCA2)
• Hội chứng Lynch và thiếu hụt sửa chữa sai cặp

Key theories

"Cú đánh" đầu tiên di truyền (mô hình hai "cú đánh" dòng mầm)

Trong các hội chứng ung thư di truyền, cá thể bị ảnh hưởng thừa hưởng một alen của gen ức chế khối u đã bị bất hoạt, do đó chỉ cần một "cú đánh" soma bổ sung duy nhất để mất chức năng trong một tế bào; điều này giải thích sự khởi phát sớm hơn và sự đa dạng thường xuyên của các khối u so với các trường hợp tự phát, như đã được suy ra lần đầu từ retinoblastoma.

Bảo trì bộ gen khiếm khuyết như một khuynh hướng

Một số hội chứng phát sinh từ các khiếm khuyết di truyền trong sửa chữa DNA hoặc tái tổ hợp tương đồng — như trong thiếu hụt sửa chữa sai cặp trong hội chứng Lynch và các khiếm khuyết sửa chữa liên quan đến BRCA — do đó sự mất ổn định bộ gen, chứ không phải tín hiệu tăng trưởng trực tiếp, thúc đẩy nguy cơ ung thư tăng cao.

Mechanisms

Hầu hết các hội chứng ung thư di truyền tuân theo di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường ở cấp độ nguy cơ vì các cá thể bị ảnh hưởng mang một alen khiếm khuyết của gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa trong mọi tế bào; ở cấp độ tế bào, đặc điểm này biểu hiện lặn, đòi hỏi sự mất đi của alen bình thường còn lại. Thừa hưởng "cú đánh" đầu tiên đó làm thay đổi ngưỡng hình thành khối u, giải thích cho tuổi khởi phát trẻ hơn và nhiều khối u nguyên phát. Các gen liên quan thường mã hóa các gen kiểm soát (gatekeepers) hạn chế sự tăng sinh, chẳng hạn như TP53 trong hội chứng Li-Fraumeni, hoặc các gen bảo vệ (caretakers) duy trì tính toàn vẹn của bộ gen, chẳng hạn như các gen sửa chữa sai cặp trong hội chứng Lynch và BRCA1/BRCA2 trong sửa chữa tái tổ hợp tương đồng; sự mất đi dòng mầm của chúng liên kết khuynh hướng di truyền với cùng một cơ chế gen sinh ung thư/ức chế khối u và cơ chế mất ổn định được thấy trong ung thư tự phát.

Clinical relevance

Các hội chứng ung thư di truyền là trọng tâm của bệnh học phân tử và di truyền vì chúng kết nối di truyền dòng mầm với sinh học khối u và với các đặc điểm phân tử được sử dụng trong phân loại khối u. Mục này mô tả các cơ chế phân tử cơ bản chỉ để tham khảo giáo dục; nó không phải là cơ sở để đánh giá nguy cơ cá nhân, quyết định xét nghiệm di truyền hoặc quản lý.

History

Phân tích retinoblastoma của Knudson năm 1971 đã cung cấp mô hình khái niệm cho khuynh hướng ung thư di truyền, và nhân bản phân tử vào những năm 1990 đã xác định các gen đằng sau các hội chứng chính, bao gồm TP53 dòng mầm trong hội chứng Li-Fraumeni và BRCA1 trong ung thư vú và buồng trứng di truyền, cùng với việc mô tả các khiếm khuyết sửa chữa sai cặp trong hội chứng Lynch. Những khám phá này đã thống nhất ung thư di truyền và ung thư tự phát trong một khuôn khổ phân tử chung.

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

Tại sao các bệnh ung thư di truyền thường xuất hiện ở độ tuổi trẻ hơn?

Vì một người bị ảnh hưởng thừa hưởng một bản sao đã bị bất hoạt của một gen liên quan trong mọi tế bào, chỉ cần một thay đổi nữa là một tế bào có thể mất chức năng, do đó các khối u có thể phát sinh sớm hơn và ở nhiều vị trí so với ung thư tự phát.

Các hội chứng ung thư di truyền có phải do gen sinh ung thư gây ra không?

Hầu hết là do sự bất hoạt di truyền của gen ức chế khối u hoặc gen sửa chữa DNA chứ không phải do sự hoạt hóa của gen sinh ung thư, đó là lý do tại sao cả hai bản sao gen phải bị mất để ung thư phát triển.