Cơ sở phân tử của ung thư

Cơ sở phân tử của ung thư là tập hợp các biến đổi di truyền và biểu sinh thúc đẩy hành vi tân sinh. Ung thư phát sinh từ những thay đổi trong hai nhóm gen chính — gen sinh ung thư (oncogenes), khi được kích hoạt sẽ thúc đẩy tăng trưởng, và gen ức chế khối u (tumor suppressor genes), khi bị mất đi sẽ loại bỏ các yếu tố hạn chế tăng trưởng — cùng với những biến đổi trong các gen duy trì tính toàn vẹn của bộ gen. Những thay đổi này làm rối loạn một số hữu hạn các con đường tín hiệu điều hòa sự tăng sinh, sự sống sót và sự biệt hóa của tế bào.

Definition

Cơ sở phân tử của ung thư bao gồm các biến đổi di truyền và biểu sinh có thể di truyền — chủ yếu là sự kích hoạt các gen sinh ung thư, sự bất hoạt các gen ức chế khối u, và sự gián đoạn các gen duy trì bộ gen — làm rối loạn các con đường tín hiệu kiểm soát sự tăng trưởng, sự sống sót và sự biệt hóa của tế bào.

Scope

Chủ đề này bao gồm các tiền gen sinh ung thư (proto-oncogenes) và sự kích hoạt của chúng thành gen sinh ung thư, các gen ức chế khối u và các điều kiện bất hoạt của chúng, các gen duy trì bộ gen (caretaker genes), và các con đường tín hiệu cốt lõi mà qua đó các biến đổi này hoạt động. Nó cũng đề cập đến các cảnh quan bộ gen ung thư và sự phân biệt giữa các đột biến điều khiển (driver mutations) và đột biến đi kèm (passenger mutations). Đây là một chủ đề mang tính cơ chế, giáo dục tham khảo và không cung cấp hướng dẫn điều trị.

Core questions

• Làm thế nào các tiền gen sinh ung thư trở thành gen sinh ung thư thúc đẩy ung thư?
• Tại sao sự mất chức năng của gen ức chế khối u thường đòi hỏi sự bất hoạt của cả hai alen?
• Các gen bảo vệ (duy trì bộ gen) đóng góp vào ung thư như thế nào khi bị lỗi?
• Làm thế nào các đột biến đa dạng hội tụ trên một tập hợp giới hạn các con đường tín hiệu?

Key concepts

• Tiền gen sinh ung thư và gen sinh ung thư
• Gen ức chế khối u và mô hình hai lần tác động
• Gen bảo vệ (caretaker genes) và gen kiểm soát (gatekeeper genes)
• Đột biến điều khiển so với đột biến đi kèm
• Các con đường tín hiệu (tăng trưởng, sống sót, kiểm soát chu kỳ tế bào)
• Các biến đổi biểu sinh
• Mất ổn định bộ gen
• Cảnh quan bộ gen ung thư

Key theories

Mô hình gen sinh ung thư và gen ức chế khối u

Các biến đổi thúc đẩy ung thư thuộc hai loại bổ sung: thay đổi tăng chức năng kích hoạt gen sinh ung thư (hoạt động trội) và thay đổi mất chức năng bất hoạt gen ức chế khối u (thường đòi hỏi mất cả hai alen), cả hai đều hội tụ để làm rối loạn kiểm soát tăng trưởng.

Đột biến điều khiển so với đột biến đi kèm

Các nghiên cứu ung thư trên toàn bộ bộ gen phân biệt một số lượng tương đối nhỏ các đột biến điều khiển mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc với nhiều đột biến đi kèm tích lũy mà không thúc đẩy quá trình hình thành khối u, làm rõ quan điểm về những biến đổi nào gây ra ung thư.

Mechanisms

Các biến đổi thúc đẩy ung thư hoạt động thông qua một số ít cơ chế. Các tiền gen sinh ung thư được chuyển đổi thành gen sinh ung thư bằng đột biến điểm, khuếch đại hoặc chuyển vị, tạo ra các tín hiệu tăng chức năng duy trì sự tăng sinh; vì một alen được kích hoạt duy nhất là đủ, các gen sinh ung thư hoạt động theo kiểu trội. Các gen ức chế khối u hạn chế tăng trưởng hoặc thúc đẩy quá trình chết tế bào, và sự bất hoạt của chúng thường đòi hỏi mất cả hai alen (mô hình hai lần tác động), loại bỏ các điểm kiểm soát quan trọng. Các gen bảo vệ (caretaker genes) duy trì tính toàn vẹn của bộ gen, và sự mất mát của chúng làm tăng tỷ lệ đột biến, đẩy nhanh quá trình thu nhận thêm các yếu tố thúc đẩy. Giải trình tự toàn bộ bộ gen cho thấy rằng nhiều đột biến trong một khối u bao gồm một tập hợp giới hạn các yếu tố thúc đẩy hội tụ trên một số hữu hạn các con đường tín hiệu kiểm soát sự tăng sinh, sự sống sót và sự biệt hóa, cùng với các biến đổi biểu sinh tương tự làm rối loạn biểu hiện gen.

Clinical relevance

Đặc điểm phân tử của các gen sinh ung thư, gen ức chế khối u và các biến đổi con đường tín hiệu là nền tảng cho chẩn đoán phân tử, phân loại và cơ sở khái niệm cho các phương pháp tiếp cận có hướng dẫn bằng dấu ấn sinh học và nhắm mục tiêu. Là một chủ đề tham khảo, nó giải thích logic di truyền của ung thư; nó mô tả các cơ chế và không phải là cơ sở cho các quyết định xét nghiệm hoặc điều trị cá nhân, vốn phụ thuộc vào các quy trình lâm sàng đã được xác nhận.

Epidemiology

Số lượng và danh tính của các biến đổi điều khiển khác nhau đáng kể giữa các loại khối u, từ các bệnh ung thư có ít yếu tố điều khiển đến các bộ gen bị đột biến cao. Sự đa dạng phân tử này, được tiết lộ bởi các nghiên cứu bộ gen quy mô lớn, song song với sự không đồng nhất về lâm sàng và mô học của ung thư.

History

Việc phát hiện ra các tiền gen sinh ung thư tế bào và, song song đó, sự công nhận các gen ức chế khối u thông qua phân tích hai lần tác động của Knudson đã thiết lập nền tảng di truyền của ung thư vào những năm 1970 và 1980. Sự tổng hợp của Vogelstein và Kinzler về các gen ung thư và các con đường của chúng, và sau đó là các nghiên cứu cảnh quan bộ gen ung thư được thực hiện nhờ giải trình tự thông lượng cao, đã phân biệt các yếu tố điều khiển với các yếu tố đi kèm và cho thấy rằng các đột biến đa dạng hội tụ trên một tập hợp giới hạn các con đường điều hòa.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa gen sinh ung thư và gen ức chế khối u là gì?

Gen sinh ung thư là một gen được kích hoạt, tăng chức năng mà sản phẩm của nó thúc đẩy sự phát triển ung thư; một alen bị thay đổi duy nhất thường là đủ (trội). Gen ức chế khối u bình thường hạn chế sự tăng trưởng, và ung thư phát sinh khi chức năng của nó bị mất, thường đòi hỏi sự bất hoạt của cả hai alen.

Đột biến điều khiển và đột biến đi kèm là gì?

Đột biến điều khiển mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc và góp phần gây ung thư, trong khi đột biến đi kèm là những biến đổi ngẫu nhiên tích lũy trong khối u mà không thúc đẩy sự phát triển của nó. Phân biệt chúng là một mục tiêu trung tâm của phân tích bộ gen ung thư.