Gen sinh ung thư và Gen ức chế khối u

Gen sinh ung thư (oncogene) và gen ức chế khối u (tumour suppressor gene) là hai loại gen bổ sung cho nhau mà sự rối loạn điều hòa của chúng thúc đẩy ung thư. Gen sinh ung thư là các phiên bản bị biến đổi, hoạt động quá mức của các tiền gen sinh ung thư (proto-oncogene) bình thường, có chức năng thúc đẩy sự phát triển và sống sót của tế bào, trong khi các gen ức chế khối u thường kiềm chế sự tăng sinh hoặc kích hoạt quá trình chết tế bào và góp phần gây ung thư khi chúng bị mất hoặc bất hoạt. Cùng với nhau, chúng thể hiện logic di truyền trung tâm của sự chuyển dạng ác tính.

Definition

Gen sinh ung thư là một gen mà sản phẩm của nó, khi bị kích hoạt hoặc biểu hiện quá mức một cách bất thường, sẽ thúc đẩy ung thư; gen ức chế khối u là một gen mà sản phẩm bình thường của nó kiềm chế sự phát triển khối u và sự mất mát hoặc bất hoạt của nó sẽ thúc đẩy ung thư.

Scope

Chủ đề này bao gồm các định nghĩa và sự tương phản giữa gen sinh ung thư và gen ức chế khối u, bản chất trội tăng chức năng so với lặn mất chức năng của các biến đổi của chúng, mô hình hai lần tác động đối với sự bất hoạt gen ức chế khối u, và các ví dụ điển hình như gen sinh ung thư họ RAS và kinase, cùng với các gen ức chế khối u TP53 và RB1. Chủ đề này xem xét các gen này như các khái niệm bệnh học phân tử, chứ không phải là cơ sở cho các quyết định xét nghiệm cá nhân.

Core questions

• Một tiền gen sinh ung thư bình thường trở thành gen sinh ung thư gây ung thư như thế nào?
• Tại sao các biến đổi gen sinh ung thư thường là trội trong khi sự mất gen ức chế khối u thường là lặn ở cấp độ tế bào?
• Giả thuyết hai lần tác động giải thích điều gì về sự bất hoạt gen ức chế khối u?
• Các loại gen này liên quan đến các đặc điểm nổi bật của ung thư như thế nào?

Key concepts

• Kích hoạt tiền gen sinh ung thư
• Tăng chức năng so với mất chức năng
• Gen sinh ung thư trội, gen ức chế khối u lặn
• Giả thuyết hai lần tác động và mất tính dị hợp tử
• Gen bảo vệ và gen chăm sóc
• Các kinase truyền tín hiệu là mục tiêu của gen sinh ung thư

Key theories

Giả thuyết hai lần tác động

Phân tích của Knudson về u nguyên bào võng mạc đã đề xuất rằng cần có hai sự kiện đột biến để bất hoạt cả hai alen của một gen ức chế khối u; một lần tác động đầu tiên được di truyền giải thích bệnh sớm hơn, song phương được thấy trong các trường hợp gia đình, và mô hình này đã trở thành nền tảng cho khái niệm gen ức chế khối u lặn.

Sự hội tụ chức năng của gen thúc đẩy

Các biến đổi thúc đẩy ung thư trong gen sinh ung thư và gen ức chế khối u được hiểu là mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc bằng cách cho phép các đặc điểm chức năng cốt lõi của ung thư; giải trình tự phân biệt các gen thúc đẩy này với các đột biến ngẫu nhiên.

Mechanisms

Các tiền gen sinh ung thư có thể được chuyển đổi thành gen sinh ung thư thông qua đột biến điểm, khuếch đại gen, chuyển đoạn nhiễm sắc thể, hoặc các sự kiện chèn làm tăng hoặc kích hoạt liên tục sản phẩm gen; vì một alen bị biến đổi duy nhất là đủ để thúc đẩy sự tăng sinh, những thay đổi như vậy hoạt động một cách trội trong tế bào. Nhiều sản phẩm gen sinh ung thư là thành phần của các con đường truyền tín hiệu tăng trưởng, bao gồm các protein kinase truyền tín hiệu tăng sinh. Ngược lại, các gen ức chế khối u thường hãm chu kỳ tế bào hoặc thúc đẩy quá trình apoptosis, và thông thường cả hai bản sao phải bị bất hoạt — do đột biến, xóa gen, hoặc bất hoạt biểu sinh — để chức năng kiềm chế của chúng bị mất, như đã được chính thức hóa trong mô hình hai lần tác động. Hiệu ứng tổng hợp của sự tích lũy kích hoạt gen sinh ung thư và mất gen ức chế khối u là sự thu nhận các khả năng chức năng xác định ung thư.

Clinical relevance

Gen sinh ung thư và gen ức chế khối u là nền tảng cho việc phân loại phân tử của nhiều khối u và là cơ sở lý luận cho các tác nhân nhắm mục tiêu phân tử và các dấu ấn sinh học tiên đoán trong bệnh học ung thư. Mục này giải thích sinh học cơ bản để tham khảo và giáo dục; nó không chỉ đạo xét nghiệm hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

History

Việc xác định các tiền gen sinh ung thư tế bào từ các gen sinh ung thư retrovirus vào những năm 1970 và 1980 và công trình thống kê của Knudson năm 1971 về u nguyên bào võng mạc đã thiết lập hai loại gen bổ sung này. Các công trình phân tử và gen học tiếp theo đã lập bản đồ các con đường mà chúng kiểm soát và, thông qua giải trình tự quy mô lớn, đã đặt chúng vào một bức tranh tổng thể về các biến đổi thúc đẩy và biến đổi ngẫu nhiên trên các loại ung thư.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa gen sinh ung thư và tiền gen sinh ung thư là gì?

Tiền gen sinh ung thư là một gen tế bào bình thường thúc đẩy sự tăng trưởng được điều hòa; nó trở thành gen sinh ung thư khi một đột biến hoặc biến đổi khác làm cho nó hoạt động bất thường hoặc liên tục trong việc thúc đẩy sự tăng sinh.

Tại sao cả hai bản sao của một gen ức chế khối u thường cần phải bị mất?

Các gen ức chế khối u thường kiềm chế ung thư, vì vậy một bản sao hoạt động duy nhất thường đủ để duy trì chức năng đó; giả thuyết hai lần tác động cho rằng cả hai alen phải bị bất hoạt trước khi chức năng kiềm chế bị mất.