Cơ sở di truyền của đáp ứng thuốc
Cơ sở di truyền của đáp ứng thuốc là nghiên cứu về cách những khác biệt di truyền trong DNA của một người định hình cách họ xử lý và phản ứng với thuốc. Sự biến đổi trong các gen mã hóa enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển và đích tác dụng của thuốc giúp giải thích tại sao cùng một liều của cùng một loại thuốc có thể hiệu quả ở bệnh nhân này, không hiệu quả ở bệnh nhân khác và gây độc ở bệnh nhân thứ ba. Lĩnh vực này, trong lịch sử được gọi là dược di truyền học (pharmacogenetics), cung cấp nền tảng khái niệm để xây dựng dược gen học (pharmacogenomics) và kê đơn cá nhân hóa.
Definition
Cơ sở di truyền của đáp ứng thuốc đề cập đến sự biến đổi DNA di truyền – chủ yếu là các đa hình đơn nucleotide, chèn, xóa, biến thể số lượng bản sao và các haplotype mà chúng tạo thành – góp phần vào sự khác biệt giữa các cá thể về hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, hiệu quả và độc tính của thuốc.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về thành phần di truyền của đáp ứng thuốc: các nhóm chính của dược gen (enzyme chuyển hóa, chất vận chuyển, đích tác dụng và các locus liên quan đến miễn dịch), cách đa hình di truyền chuyển thành sự khác biệt có thể đo lường được trong dược động học và dược lực học, và cách kiểu gen được ánh xạ thành kiểu hình dự đoán. Nó trình bày những điều này như các khái niệm tham chiếu trong di truyền y học chứ không phải là hướng dẫn kê đơn, và chỉ ra các chủ đề chi tiết hơn nằm bên dưới.
Sub-topics
Core questions
- Những gen và biến thể di truyền nào ảnh hưởng đến cách một cá nhân xử lý và đáp ứng với một loại thuốc cụ thể?
- Sự biến đổi di truyền chuyển từ kiểu gen thành kiểu hình dược động học và dược lực học như thế nào?
- Tại sao hiệu quả của thuốc và nguy cơ phản ứng có hại khác nhau giữa các cá thể và giữa các quần thể?
- Tỷ lệ biến đổi trong đáp ứng thuốc là do di truyền hay môi trường?
Key concepts
- Dược gen (enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển, đích tác dụng, locus miễn dịch)
- Đa hình di truyền và haplotype
- Dự đoán kiểu gen-kiểu hình
- Biến đổi dược động học so với dược lực học
- Tính di truyền của đáp ứng thuốc
- Sự khác biệt về tần số alen giữa các quần thể và tổ tiên
- Các yếu tố quyết định đáp ứng đơn gen so với đa gen
Mechanisms
Sự biến đổi di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc theo hai trục rộng. Biến đổi dược động học phát sinh khi các đa hình trong gen mã hóa enzyme chuyển hóa (như họ cytochrome P450) hoặc chất vận chuyển màng làm thay đổi lượng thuốc hoạt động đến vị trí tác dụng và thời gian tác dụng. Biến đổi dược lực học phát sinh khi các biến thể trong đích phân tử của thuốc, hoặc trong các con đường tín hiệu và nhận diện miễn dịch hạ nguồn, làm thay đổi mức độ của hiệu ứng sinh học ở một nồng độ nhất định. Cả các biến thể đơn lẻ có tác động lớn (tính trạng đơn gen) và tổng hợp các tác động nhỏ của nhiều locus (tính trạng đa gen) đều góp phần, và cùng một hậu quả chức năng có thể do các biến thể khác nhau trong cùng một gen gây ra.
Clinical relevance
Hiểu biết về cơ sở di truyền của đáp ứng thuốc là một phần lý do cho việc xét nghiệm dược gen học và kê đơn cá nhân hóa, đồng thời giúp giải thích các mô hình thất bại điều trị và phản ứng có hại của thuốc đã được quan sát. Là một lĩnh vực tham chiếu, nó mô tả cách sự biến đổi di truyền được khái niệm hóa và nghiên cứu; nó không cung cấp các quy tắc định liều hoặc khuyến nghị điều trị cá nhân hóa, vốn là lĩnh vực của các hướng dẫn lâm sàng đã được xác nhận do các bác sĩ lâm sàng có trình độ áp dụng.
Epidemiology
Phản ứng có hại của thuốc là một nguyên nhân đáng kể gây nhập viện và bệnh suất nội trú, và một phần gánh nặng này là do sự biến đổi chịu ảnh hưởng di truyền trong xử lý thuốc và đáp ứng miễn dịch. Tần suất của các biến thể dược di truyền có liên quan lâm sàng khác nhau đáng kể giữa các quần thể tổ tiên, đó là lý do tại sao dữ liệu tần số alen và di truyền quần thể là không thể thiếu đối với lĩnh vực này.
History
Lĩnh vực này bắt đầu với những quan sát vào giữa thế kỷ 20 rằng các đặc điểm như acetyl hóa isoniazid chậm và thiếu pseudocholinesterase có tính chất gia đình và dự đoán các phản ứng thuốc bất thường, công trình này được tổng hợp dưới thuật ngữ dược di truyền học bởi Werner Kalow. Với việc hoàn thành Dự án Bộ gen Người và sự trưởng thành của kỹ thuật định kiểu gen, ngành này đã mở rộng thành dược gen học, được Evans và Relling định nghĩa lại là sự chuyển dịch của gen học chức năng thành liệu pháp hợp lý, và sau đó được củng cố thành các nỗ lực triển khai lâm sàng.
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa dược di truyền học và dược gen học là gì?
- Dược di truyền học theo truyền thống đề cập đến nghiên cứu các gen đơn lẻ (thường là một enzyme) và ảnh hưởng của chúng đến đáp ứng thuốc, trong khi dược gen học mô tả nghiên cứu rộng hơn, trên toàn bộ bộ gen về nhiều gen và biến thể ảnh hưởng đến cách thuốc hoạt động; các thuật ngữ này hiện nay thường được sử dụng thay thế cho nhau.
- Di truyền có hoàn toàn quyết định cách một người đáp ứng với thuốc không?
- Không. Sự biến đổi di truyền là một yếu tố đóng góp quan trọng, nhưng tuổi tác, chức năng cơ quan, các loại thuốc khác, bệnh tật, chế độ ăn uống và sự tuân thủ cũng định hình đáp ứng thuốc, vì vậy kiểu gen dự đoán xu hướng hơn là đảm bảo một kết quả.