Y học cá thể hóa và Dược học di truyền
Y học cá thể hóa và dược học di truyền là lĩnh vực dược lý lâm sàng nghiên cứu cách các đặc điểm di truyền và phân tử của một cá nhân định hình phản ứng của họ với thuốc. Lĩnh vực này nghiên cứu lý do tại sao cùng một liều lượng của cùng một loại thuốc có thể hiệu quả ở người này, không hiệu quả ở người khác và có hại ở người thứ ba, cũng như cách các biến thể di truyền trong các gen điều hòa chuyển hóa thuốc, vận chuyển thuốc và các đích tác dụng của thuốc có thể giúp giải thích và dự đoán sự thay đổi đó.
Definition
Dược học di truyền là nghiên cứu về cách các biến thể trên toàn bộ hệ gen ảnh hưởng đến phản ứng thuốc; y học cá thể hóa (chính xác) là mục tiêu lâm sàng rộng hơn của việc sử dụng thông tin phân tử, di truyền và kiểu hình cá nhân để định hướng phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị.
Scope
Lĩnh vực này bao gồm cơ sở di truyền của phản ứng thuốc thay đổi, các enzyme và chất vận chuyển quyết định sự phân bố thuốc, cơ sở hạ tầng phòng thí nghiệm và lâm sàng để kê đơn dựa trên kiểu gen, và các chiến lược điều chỉnh liều lượng theo đặc điểm phân tử và sinh lý. Lĩnh vực này coi đây là các chủ đề tham khảo trong dược lý lâm sàng và không cung cấp hướng dẫn kê đơn cá nhân hóa.
Sub-topics
Core questions
- Tại sao các cá nhân khác nhau trong phản ứng của họ với cùng một loại thuốc và liều lượng?
- Những biến thể di truyền nào làm thay đổi đáng kể hiệu quả hoặc độc tính của thuốc?
- Làm thế nào thông tin kiểu gen có thể được chuyển đổi thành các quyết định kê đơn có thể hành động?
- Khi nào việc điều chỉnh liệu pháp theo đặc điểm phân tử cải thiện kết quả so với chăm sóc tiêu chuẩn?
Key concepts
- Biến thể di truyền trong phản ứng thuốc
- Biến thể gen dược động học so với dược lực học
- Các kiểu hình chuyển hóa (kém, trung bình, bình thường, siêu nhanh)
- Chuyển đổi kiểu gen thành kiểu hình
- Các cặp gen-thuốc có thể hành động
- Y học chính xác (phân tầng)
- Chẩn đoán đồng hành
Mechanisms
Sự thay đổi trong phản ứng thuốc phát sinh ở hai cấp độ rộng. Sự thay đổi dược động học phản ánh sự khác biệt di truyền trong các enzyme và chất vận chuyển hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc, làm thay đổi nồng độ thuốc đến đích tác dụng. Sự thay đổi dược lực học phản ánh sự khác biệt trong các đích tác dụng của thuốc — thụ thể, kênh ion hoặc các con đường tín hiệu hạ nguồn — làm thay đổi hiệu quả được tạo ra bởi một nồng độ nhất định. Dược học di truyền lập bản đồ các biến thể di truyền này thành sự khác biệt có thể đo lường được về mức độ phơi nhiễm và hiệu quả, cho phép giải thích kiểu gen như một kiểu hình dự đoán có thể cung cấp thông tin liệu một loại thuốc hoặc liều lượng tiêu chuẩn có khả năng hiệu quả và an toàn hay không (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).
Clinical relevance
Hiểu biết về dược học di truyền giúp giải thích sự thay đổi quan sát được về hiệu quả và các phản ứng bất lợi của thuốc, đồng thời củng cố cơ sở lý luận cho việc kê đơn có tính đến kiểu gen trong dược lý lâm sàng. Mục này mô tả cơ sở khái niệm của lĩnh vực để tham khảo và giáo dục; đây không phải là nguồn cung cấp khuyến nghị về liều lượng hoặc điều trị, vốn phụ thuộc vào các hướng dẫn đã được xác thực và đánh giá lâm sàng cá nhân.
Epidemiology
Các biến thể dược di truyền có liên quan lâm sàng phổ biến trong dân số nói chung, và hầu hết các cá nhân mang ít nhất một biến thể trong một gen có ý nghĩa kê đơn; tần suất chính xác thay đổi đáng kể giữa các quần thể tổ tiên. Các phản ứng bất lợi của thuốc là một nguyên nhân được công nhận gây bệnh tật và nhập viện, và một phần gánh nặng này là do sự thay đổi có thể dự đoán được, bị ảnh hưởng bởi di truyền trong việc xử lý thuốc (Evans & McLeod, 2003).
Evidence & guidelines
Việc chuyển đổi các mối liên hệ dược học di truyền vào thực hành được điều phối bởi các tổ chức như Hiệp hội Thực hiện Dược học Di truyền Lâm sàng (CPIC) và Nhóm Công tác Dược học Di truyền Hà Lan (DPWG), những tổ chức này xuất bản các hướng dẫn gen-thuốc được bình duyệt, cập nhật thường xuyên, và bởi các cơ quan quản lý bao gồm thông tin dược học di truyền trong nhãn thuốc (Swen et al., 2011).
History
Dược học di truyền xuất hiện vào giữa thế kỷ XX từ những quan sát về sự khác biệt di truyền trong phản ứng thuốc, chẳng hạn như sự acetyl hóa isoniazid thay đổi và độ nhạy cảm với một số thuốc gây mê. Việc hoàn thành Dự án Bộ gen Người đã mở rộng dược học di truyền thành dược học di truyền toàn bộ hệ gen, được Evans và Relling (1999) định nghĩa lại là sự chuyển đổi hệ gen chức năng thành các liệu pháp hợp lý, và lĩnh vực này kể từ đó đã chuyển sang thực hiện lâm sàng có cấu trúc.
Debates
- Bằng chứng phải mạnh đến mức nào trước khi việc kê đơn dựa trên kiểu gen được áp dụng?
- Nhiều mối liên hệ gen-thuốc đã được thiết lập rõ ràng về mặt cơ chế, nhưng mức độ bằng chứng thử nghiệm lâm sàng chứng minh kết quả cải thiện khác nhau tùy theo loại thuốc, và các cơ quan chức năng khác nhau về ngưỡng nào biện minh cho việc xét nghiệm dự phòng thường quy so với xét nghiệm phản ứng.
- Đa dạng tổ tiên và công bằng trong dược học di truyền
- Tần suất biến thể và dữ liệu di truyền làm cơ sở cho dự đoán khác nhau giữa các quần thể, làm dấy lên lo ngại rằng các công cụ được phát triển trong các nhóm chủ yếu là người châu Âu có thể hoạt động không đồng đều giữa các tổ tiên.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Richard Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa dược học di truyền và dược học gen là gì?
- Dược học di truyền theo truyền thống đề cập đến tác động của một hoặc một vài gen lên phản ứng thuốc, trong khi dược học gen mô tả nghiên cứu rộng hơn, toàn bộ hệ gen về cách các biến thể di truyền ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc; trong cách sử dụng hiện tại, các thuật ngữ này thường được sử dụng thay thế cho nhau.
- Y học cá thể hóa có nghĩa là mỗi bệnh nhân nhận được một loại thuốc duy nhất không?
- Không. Nó có nghĩa là sử dụng các đặc điểm phân tử và lâm sàng của một cá nhân để lựa chọn trong số các lựa chọn hiện có và để dự đoán phản ứng, thay vì tạo ra một loại thuốc riêng biệt cho mỗi người.