Đa hình di truyền và Đáp ứng thuốc

Đa hình di truyền là những biến thể di truyền phổ biến trong trình tự DNA, xuất hiện với tần suất đáng kể trong một quần thể. Khi biến thể này nằm trong các gen ảnh hưởng đến cách thuốc được xử lý hoặc cách thuốc hoạt động, nó có thể tạo ra những khác biệt có thể đo lường được, đôi khi rất lớn, trong đáp ứng thuốc — từ mất hiệu quả đến tăng nguy cơ độc tính. Chủ đề này đề cập đến cách đa hình chuyển thành đáp ứng thuốc biến đổi và tại sao nó lại là trọng tâm của dược học di truyền.

Definition

Đa hình di truyền là một biến thể trình tự DNA xuất hiện ở nhiều hơn một phần nhỏ được xác định của một quần thể; trong dược học, nó trở nên có liên quan khi nó làm thay đổi chức năng hoặc biểu hiện của các gen điều hòa sự phân bố của thuốc hoặc các đích phân tử của nó, từ đó làm thay đổi đáp ứng thuốc.

Scope

Mục này bao gồm bản chất của đa hình di truyền (bao gồm đa hình đơn nucleotide, chèn và xóa, và biến thể số lượng bản sao), sự phân biệt giữa các biến thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc và các biến thể ảnh hưởng đến dược lực học, và cách một kiểu gen được diễn giải thành một kiểu hình đáp ứng dự đoán. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và khái niệm, không phải hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Những loại biến thể di truyền nào làm thay đổi đáp ứng thuốc?
• Một biến thể trong enzyme chuyển hóa, chất vận chuyển hoặc đích thuốc làm thay đổi hiệu ứng quan sát được như thế nào?
• Tại sao cùng một biến thể lại có những hậu quả khác nhau đối với các loại thuốc khác nhau?
• Một kiểu gen được chuyển thành kiểu hình đáp ứng dự đoán như thế nào?

Key concepts

• Đa hình đơn nucleotide (SNP)
• Biến thể số lượng bản sao
• Alen và haplotype
• Danh pháp alen sao (*)
• Dự đoán kiểu gen-kiểu hình
• Các biến thể dược động học so với dược lực học
• Tần số alen nhỏ và biến thể quần thể

Mechanisms

Một đa hình có thể thay đổi đáp ứng thuốc thông qua một số con đường. Các biến thể trong gen mã hóa enzyme chuyển hóa hoặc chất vận chuyển làm thay đổi tốc độ thanh thải hoặc hấp thu thuốc, làm thay đổi nồng độ toàn thân và mô (một hiệu ứng dược động học). Các biến thể trong gen mã hóa đích thuốc hoặc các yếu tố tác động hạ nguồn làm thay đổi đáp ứng được tạo ra bởi một nồng độ nhất định (một hiệu ứng dược lực học). Một số biến thể làm thay đổi sự nhận diện miễn dịch và có thể dẫn đến các phản ứng quá mẫn. Các alen chức năng thường được phân loại bằng cách sử dụng danh pháp alen sao và được kết hợp thành các kiểu gen lưỡng bội (diplotype) được chuyển thành các kiểu hình dự đoán — ví dụ, khả năng chuyển hóa giảm hoặc tăng — từ đó cung cấp thông tin về hiệu quả và độc tính (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

Việc nhận ra rằng các đa hình phổ biến có thể làm thay đổi đáp ứng thuốc giúp giải thích các phản ứng không mong muốn hoặc phản ứng bất lợi và thúc đẩy việc đánh giá dựa trên kiểu gen trong dược lý lâm sàng. Đây là tài liệu tham khảo mô tả cách biến thể liên quan đến đáp ứng; nó không quy định việc xét nghiệm hoặc liều lượng cho từng bệnh nhân.

Epidemiology

Các đa hình dược di truyền có liên quan chức năng rất phổ biến, và hầu hết mọi người đều mang một số. Tần số alen khác nhau đáng kể giữa các quần thể tổ tiên, vì vậy tầm quan trọng lâm sàng của một biến thể nhất định — và tỷ lệ người được dự đoán có đáp ứng không điển hình — phụ thuộc vào quần thể được xem xét (Wang, McLeod & Weinshiboum, 2011).

Evidence & guidelines

Các nguồn tài nguyên và hiệp hội được quản lý, bao gồm Cơ sở dữ liệu kiến thức dược học di truyền (PharmGKB) và Hiệp hội triển khai dược học di truyền lâm sàng (CPIC), tập hợp và đánh giá bằng chứng liên kết các đa hình cụ thể với đáp ứng thuốc và xác định cặp gen-thuốc nào được coi là có thể hành động lâm sàng (Evans & McLeod, 2003).

History

Việc nhận ra rằng biến thể di truyền điều hòa đáp ứng thuốc đã có từ trước sinh học phân tử, nhưng việc phân loại có hệ thống các đa hình đã được đẩy nhanh nhờ giải trình tự DNA và Dự án Bộ gen người. Tổng hợp năm 1999 của Evans và Relling đã định hình lại các quan sát dược di truyền cá thể như một phần của một mô tả cơ chế, toàn bộ bộ gen về đáp ứng thuốc biến đổi.

Debates

Dự đoán đáp ứng thuốc dựa trên biến thể đơn lẻ so với đa gen

Phần lớn dược học di truyền dựa trên các biến thể riêng lẻ có tác động lớn, nhưng nhiều đáp ứng thuốc bị ảnh hưởng bởi nhiều biến thể có tác động nhỏ, và việc các điểm đa gen bổ sung giá trị lâm sàng đến mức nào ngoài các biến thể đơn lẻ có thể hành động vẫn chưa được giải quyết.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một biến thể DNA trở thành đa hình chứ không phải đột biến?

Theo quy ước, một biến thể được gọi là đa hình khi nó xuất hiện trong một quần thể với tần số alen nhỏ được xác định; các biến thể hiếm hơn thường được gọi là đột biến, mặc dù ranh giới này là vấn đề quy ước hơn là sinh học.

Việc mang một biến thể dược di truyền có luôn làm thay đổi đáp ứng của tôi đối với một loại thuốc không?

Không. Một biến thể chỉ có ý nghĩa đối với các loại thuốc mà việc xử lý hoặc tác động của chúng phụ thuộc vào gen bị ảnh hưởng, và tác dụng của nó cũng có thể bị thay đổi bởi liều lượng, các loại thuốc khác, chức năng cơ quan và các yếu tố di truyền bổ sung.