Các Biến Thể Enzyme Chuyển Hóa Thuốc

Hầu hết các loại thuốc được biến đổi hóa học trước khi chúng rời khỏi cơ thể, phần lớn là nhờ một nhóm enzyme chuyển hóa mà trong đó họ cytochrome P450 (CYP) chiếm ưu thế. Sự khác biệt di truyền trong các gen mã hóa các enzyme này làm thay đổi tốc độ thuốc bị phân hủy hoặc hoạt hóa, và là một trong những nguồn được mô tả rõ nhất về đáp ứng thuốc biến đổi. Chủ đề này bao gồm các biến thể enzyme chuyển hóa thuốc chính và các kiểu hình chuyển hóa mà chúng xác định.

Definition

Các biến thể enzyme chuyển hóa thuốc là những khác biệt di truyền trong các gen mã hóa các enzyme chuyển hóa sinh học thuốc — nổi bật nhất là các enzyme cytochrome P450 — làm tăng, giảm hoặc loại bỏ hoạt tính của enzyme và do đó làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc và mức độ phơi nhiễm thuốc.

Scope

Mục này bao gồm các enzyme chuyển hóa thuốc pha I (oxy hóa, chủ yếu là cytochrome P450) và pha II (liên hợp) chính, các hậu quả chức năng của các alen biến thể phổ biến, và các kiểu hình chuyển hóa kém, trung bình, bình thường và siêu nhanh có nguồn gốc từ kiểu gen. Đây là một tổng quan tham khảo và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng thuốc cụ thể.

Core questions

• Những enzyme nào thực hiện hầu hết quá trình chuyển hóa thuốc có liên quan lâm sàng?
• Các alen biến thể làm thay đổi hoạt tính của enzyme như thế nào?
• Kiểu gen được chuyển thành kiểu hình chuyển hóa như thế nào?
• Tại sao cùng một trạng thái chuyển hóa lại có những hậu quả trái ngược đối với một tiền chất thuốc so với một loại thuốc hoạt động?

Key concepts

• Họ enzyme Cytochrome P450 (CYP)
• Chuyển hóa pha I và pha II
• Các kiểu hình chuyển hóa: kém, trung bình, bình thường, siêu nhanh
• Danh pháp alen sao và điểm hoạt động
• Hoạt hóa tiền chất thuốc so với bất hoạt thuốc
• Nhân đôi và xóa gen (biến thể số lượng bản sao)
• Chuyển đổi kiểu hình do tương tác thuốc

Mechanisms

Quá trình chuyển hóa thuốc thường được chia thành các phản ứng pha I (thường là oxy hóa bởi các enzyme cytochrome P450 như CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4/5) và các phản ứng liên hợp pha II (như glucuronid hóa bởi các enzyme UGT hoặc methyl hóa thiopurine bởi TPMT). Các alen biến thể có thể làm giảm hoặc loại bỏ chức năng của enzyme, trong khi sự nhân đôi gen có thể làm tăng chức năng này; những điều này được tóm tắt dưới dạng điểm hoạt động và được chuyển thành các kiểu hình chuyển hóa. Đối với một loại thuốc bị bất hoạt bởi một enzyme, hoạt động giảm làm tăng mức độ phơi nhiễm và nguy cơ độc tính liên quan đến nồng độ, trong khi đối với một tiền chất thuốc mà enzyme hoạt hóa, hoạt động giảm làm giảm sự hình thành hợp chất hoạt động và có thể làm giảm hiệu quả — vì vậy hướng lâm sàng phụ thuộc vào việc enzyme bất hoạt hay hoạt hóa thuốc (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). Hoạt tính của enzyme được suy ra từ kiểu gen cũng có thể bị thay đổi bởi các chất ức chế hoặc chất cảm ứng được dùng đồng thời, một hiện tượng được gọi là chuyển đổi kiểu hình (phenoconversion).

Clinical relevance

Kiến thức về các kiểu hình biến thể enzyme giúp giải thích tại sao một số bệnh nhân gặp phải hiệu quả giảm hoặc tác dụng phụ phụ thuộc vào nồng độ ở liều tiêu chuẩn, và cung cấp cơ sở lý luận cho việc đánh giá có tính đến kiểu gen. Mục này là một mô tả tham khảo về các cơ chế; nó không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng cá nhân, vốn dựa trên các hướng dẫn đã được xác thực và đánh giá lâm sàng.

Epidemiology

Các alen biến thể của các enzyme chuyển hóa thuốc chính là phổ biến, và các nghiên cứu giải trình tự lớn cho thấy tần số của chúng — và tỷ lệ tương ứng của những người chuyển hóa kém, trung bình và siêu nhanh — khác nhau đáng kể giữa các quần thể trên toàn thế giới, với nhiều biến thể hiếm có ý nghĩa chức năng tập trung ở các tổ tiên cụ thể (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

Hiệp hội Triển khai Dược lý Di truyền Lâm sàng (CPIC) và các tổ chức liên quan xuất bản các hướng dẫn đã được bình duyệt, chuyển đổi các kiểu hình chuyển hóa cho các enzyme như CYP2D6 và CYP2C19 thành các cân nhắc kê đơn cho các nhóm thuốc cụ thể, cung cấp các tiêu chuẩn tham chiếu được phân loại và cập nhật thường xuyên (Hicks et al., 2015).

History

Sự khác biệt di truyền trong chuyển hóa thuốc đã được công nhận từ những quan sát giữa thế kỷ XX về sự acetyl hóa isoniazid và hydroxyl hóa debrisoquine biến đổi, sau này dẫn đến việc mô tả đa hình CYP2D6. Việc nhân bản phân tử các gen cytochrome P450 và, sau đó, giải trình tự quy mô quần thể đã mở rộng điều này thành một danh mục chi tiết các alen biến thể enzyme và sự phân bố toàn cầu của chúng.

Debates

Các biến thể enzyme hiếm và mới nên được phân loại như thế nào?

Giải trình tự quần thể cho thấy nhiều biến thể hiếm có chức năng không chắc chắn nằm ngoài các hệ thống alen sao đã được thiết lập, và các phương pháp để gán tác động chức năng của chúng và kết hợp chúng vào dự đoán kiểu hình vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

Thế nào là một 'người chuyển hóa kém'?

Nó mô tả một kiểu hình, được suy ra từ kiểu gen, trong đó hoạt tính của một enzyme chuyển hóa cụ thể bị giảm đáng kể hoặc không có, do đó các loại thuốc được xử lý bởi enzyme đó được đào thải chậm hơn hoặc, đối với tiền chất thuốc, được hoạt hóa ít hơn.

Tại sao CYP2D6 lại được thảo luận thường xuyên trong dược lý di truyền?

CYP2D6 chuyển hóa một phần lớn các loại thuốc thường được sử dụng, có tính đa hình cao với các alen từ không hoạt động đến nhân đôi gen, và do đó tạo ra một phổ rộng các kiểu hình chuyển hóa.