Biến thể di truyền trong các đích tác dụng của thuốc

Thuốc tác động bằng cách liên kết với các đích phân tử - thụ thể, enzyme, kênh ion và chất vận chuyển - và sự biến đổi di truyền trong các gen mã hóa các đích đó có thể làm thay đổi mức độ hiệu quả của thuốc ở một nồng độ nhất định. Không giống như biến đổi trong các enzyme chuyển hóa, chủ yếu ảnh hưởng đến lượng thuốc đến đích, biến đổi gen đích ảnh hưởng đến chính phản ứng dược lực học. Chủ đề này đề cập đến cách biến đổi tại vị trí tác dụng của thuốc góp phần vào sự khác biệt về hiệu quả.

Definition

Biến thể di truyền trong các đích tác dụng của thuốc là biến thể DNA di truyền trong các gen mã hóa đích phân tử của thuốc hoặc các thành phần tín hiệu ngay sau đó, làm thay đổi mức độ hoặc bản chất của hiệu ứng sinh học của thuốc ở một nồng độ thuốc nhất định (một hiệu ứng dược lực học).

Scope

Chủ đề này bao gồm biến thể di truyền trong các protein mà thuốc tác động lên và trong các con đường ngay sau đó, sự phân biệt giữa biến thể dược lực học và dược động học, và các gen đích minh họa có biến thể làm thay đổi độ nhạy cảm của thuốc. Đây là tài liệu tham khảo về cơ chế của sự thay đổi liên quan đến đích và không cung cấp các khuyến nghị về liều lượng thuốc cụ thể.

Core questions

• Biến thể di truyền trong đích tác dụng của thuốc làm thay đổi phản ứng với thuốc đó như thế nào?
• Biến thể đích (dược lực học) khác với biến thể enzyme chuyển hóa (dược động học) như thế nào?
• Những loại đích nào - thụ thể, enzyme, kênh - chịu sự biến đổi quan trọng về chức năng?
• Tại sao hai người có mức độ phơi nhiễm thuốc giống hệt nhau vẫn có thể phản ứng khác nhau?

Key concepts

• Biến thể dược lực học so với dược động học
• Đích thụ thể, enzyme, kênh ion và chất vận chuyển
• Độ nhạy của đích và hiệu quả của thuốc
• Các biến thể con đường tín hiệu hạ nguồn
• Biến thể đích soma so với dòng mầm
• Mối quan hệ nồng độ-hiệu ứng

Mechanisms

Các biến thể trong gen đích có thể làm thay đổi lượng protein đích được biểu hiện, ái lực của nó đối với thuốc, hoặc hiệu quả mà sự tương tác với đích tạo ra một hiệu ứng hạ nguồn. Một minh họa kinh điển là biến thể trong gen vitamin K epoxide reductase, làm thay đổi độ nhạy cảm với warfarin bằng cách thay đổi sự biểu hiện của enzyme đích của thuốc; ở đây phản ứng khác nhau ngay cả khi nồng độ thuốc như nhau, đánh dấu đây là một hiệu ứng dược lực học. Biến thể có thể là dòng mầm (di truyền và có mặt trong tất cả các tế bào) hoặc, trong ung thư học, biến thể soma (thu được trong mô khối u), và nó có thể nằm trong chính đích hoặc trong mạng lưới tín hiệu mà đích tác động.

Clinical relevance

Biến thể gen đích giúp giải thích tại sao một số bệnh nhân phản ứng kém hoặc bất thường với thuốc mặc dù đạt được nồng độ thuốc mong muốn, và nó là một phần của lý do để nghiên cứu các dấu ấn sinh học dược lực học cùng với các dấu ấn sinh học chuyển hóa. Là nội dung tham khảo, chủ đề này mô tả cơ chế của sự thay đổi liên quan đến đích; nó không cấu thành hướng dẫn kê đơn, mà thuộc về các hướng dẫn lâm sàng đã được xác nhận được áp dụng bởi các bác sĩ lâm sàng có trình độ.

Epidemiology

Các biến thể gen đích có liên quan chức năng, chẳng hạn như những biến thể ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với warfarin, xảy ra với tần suất khác nhau giữa các quần thể tổ tiên, góp phần vào sự khác biệt về phản ứng thuốc ở cấp độ quần thể song song với những gì được thấy đối với các biến thể enzyme chuyển hóa.

History

Khi kỹ thuật giải trình tự gen phát triển sau Dự án Hệ gen Người, sự chú ý đã mở rộng từ các enzyme chuyển hóa sang các đích tác dụng của thuốc. Việc Rieder và các đồng nghiệp chứng minh vào năm 2005 rằng các biến thể trong gen đích VKORC1 của warfarin giải thích một phần đáng kể sự thay đổi liều lượng là một cột mốc quan trọng trong việc thiết lập biến thể di truyền dựa trên đích, dược lực học như một yếu tố đóng góp riêng biệt và có ý nghĩa lâm sàng đối với phản ứng thuốc.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

Biến thể đích tác dụng của thuốc khác với biến thể chuyển hóa thuốc như thế nào?

Biến thể chuyển hóa thuốc làm thay đổi lượng thuốc hoạt động có mặt (một hiệu ứng dược động học), trong khi biến thể đích tác dụng của thuốc làm thay đổi cách cơ thể phản ứng với một lượng thuốc nhất định (một hiệu ứng dược lực học); cả hai đều có thể làm thay đổi phản ứng tổng thể.

Biến thể di truyền trong các đích tác dụng của thuốc có luôn được di truyền không?

Không phải lúc nào cũng vậy. Trong dược lý ung thư, biến thể đích liên quan thường là biến thể soma, nghĩa là nó phát sinh trong các tế bào khối u chứ không phải được di truyền, trong khi các biến thể đích dòng mầm được thảo luận ở đây có mặt từ khi sinh ra trong tất cả các tế bào của một người.