Danh pháp alen và xác định haplotype

Các gen dược lý không chỉ được mô tả bằng các biến thể đơn lẻ mà còn bằng các haplotype được đặt tên - là sự kết hợp của các biến thể được di truyền cùng nhau - sử dụng hệ thống alen sao, trong đó alen tham chiếu là *1 và mỗi haplotype biến thể được xác định sẽ nhận một số riêng. Quy ước đặt tên chung này cho phép các phòng thí nghiệm, cơ sở dữ liệu và hướng dẫn tham chiếu cùng một alen một cách rõ ràng. Chủ đề này đề cập đến cách các haplotype gen dược lý được định nghĩa, đặt tên và tập hợp thành các diplotype.

Definition

Danh pháp alen cho các gen dược lý là việc đặt tên chuẩn hóa cho các haplotype - các tập hợp biến thể trình tự được di truyền cùng nhau trên cùng một nhiễm sắc thể - thường sử dụng tên gen theo sau là dấu hoa thị và một số (một alen sao); xác định haplotype là quá trình xác định các haplotype mà một cá thể mang.

Scope

Chủ đề này bao gồm danh pháp alen sao (dấu hoa thị), khái niệm haplotype là một tập hợp các biến thể được di truyền cùng nhau, quy trình xác định haplotype và gọi diplotype từ dữ liệu kiểu gen, và vai trò của các tài nguyên danh pháp được quản lý trong việc duy trì tính nhất quán của các định nghĩa alen. Đây là tài liệu tham khảo về các quy ước đặt tên và không cung cấp hướng dẫn cụ thể về thuốc.

Core questions

• Haplotype là gì và nó khác với một biến thể đơn lẻ như thế nào?
• Hệ thống alen sao đặt tên các haplotype gen dược lý như thế nào?
• Diplotype của một người được xác định từ dữ liệu kiểu gen như thế nào?
• Tại sao cần có một danh pháp chung, được quản lý giữa các phòng thí nghiệm và cơ sở dữ liệu?

Key concepts

• Haplotype (tập hợp các biến thể được di truyền cùng nhau)
• Danh pháp alen sao (dấu hoa thị)
• Alen tham chiếu (*1) và các alen biến thể được xác định
• Diplotype (cặp haplotype)
• Phân pha haplotype và gọi diplotype
• Các tài nguyên định nghĩa alen được quản lý

Mechanisms

Một haplotype gen dược lý được định nghĩa bởi một hoặc nhiều biến thể trình tự di chuyển cùng nhau trên một nhiễm sắc thể; mỗi haplotype riêng biệt, được công nhận được gán một nhãn alen sao, với *1 theo quy ước biểu thị alen tham chiếu (chức năng bình thường). Xác định diplotype của một cá thể có nghĩa là xác định hai haplotype mà họ mang, điều này đòi hỏi phải giải quyết các biến thể nào nằm trên cùng một nhiễm sắc thể (phân pha) - đơn giản khi các biến thể xác định duy nhất một alen, nhưng phức tạp hơn khi một số biến thể phải được xem xét cùng nhau. Các cơ sở dữ liệu được quản lý duy trì các định nghĩa, để cùng một alen sao có nghĩa là cùng một tập hợp các biến thể ở mọi nơi nó được sử dụng, và mỗi alen có thể được liên kết với một chức năng được gán.

Clinical relevance

Danh pháp alen nhất quán là nền tảng cho phép áp dụng các hướng dẫn dự đoán kiểu hình chuyển hóa và gen-thuốc một cách tái tạo, bởi vì việc gọi kiểu hình phụ thuộc vào việc xác định chính xác các haplotype hiện có. Là nội dung tham khảo, chủ đề này giải thích hệ thống đặt tên và xác định haplotype; nó không đưa ra hướng dẫn kê đơn, điều này thuộc về các hướng dẫn lâm sàng đã được xác nhận được áp dụng bởi các bác sĩ lâm sàng có trình độ.

Epidemiology

Tập hợp các haplotype được quan sát và tần số của chúng khác nhau giữa các quần thể tổ tiên, và một số alen sao phổ biến ở quần thể này trong khi hiếm ở quần thể khác; các tài nguyên danh pháp toàn diện nhằm mục đích nắm bắt sự đa dạng này để việc xác định haplotype chính xác trên các nhóm.

History

Việc đặt tên alen sao bắt nguồn từ các enzyme cytochrome P450 và được duy trì trong nhiều năm thông qua các trang danh pháp alen chuyên dụng. Năm 2018, quyền quản lý danh pháp alen CYP ở người đã chuyển sang Hiệp hội Biến thể Gen Dược lý (PharmVar), hiện đóng vai trò là kho lưu trữ trung tâm, có phiên bản của các định nghĩa haplotype gen dược lý, hoạt động cùng với các tài nguyên kiến thức như PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Alen sao như CYP2C19*2 có nghĩa là gì?

Đó là một haplotype được đặt tên: một sự kết hợp xác định của các biến thể trình tự trong gen CYP2C19 đã được lập danh mục và gán một số và một chức năng, cho phép các phòng thí nghiệm và hướng dẫn tham chiếu nó một cách nhất quán.

Tại sao việc xác định haplotype đòi hỏi nhiều hơn là đọc các biến thể riêng lẻ?

Bởi vì một alen được định nghĩa bởi các biến thể được di truyền cùng nhau trên cùng một nhiễm sắc thể, việc xác định một haplotype có thể yêu cầu phân pha - xác định sự kết hợp hiện có - thay vì chỉ liệt kê từng biến thể một cách riêng lẻ.