Các Nguồn Biến Thiên Dược Động Học

Hai bệnh nhân được dùng cùng một liều lượng của cùng một loại thuốc có thể đạt được nồng độ rất khác nhau, vì các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ khác nhau giữa người này với người khác và theo thời gian. Việc hiểu các nguồn biến thiên này giải thích tại sao việc định liều cố định không đáng tin cậy đối với một số loại thuốc và tại sao nồng độ đo được có thể cung cấp thêm thông tin.

Definition

Biến thiên dược động học là sự khác biệt trong hồ sơ nồng độ-thời gian đạt được bởi một liều lượng nhất định, phát sinh từ sự khác biệt giữa các cá thể và trong cùng một cá thể về hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, và được tóm tắt thông qua sự biến thiên trong độ thanh thải và thể tích phân bố.

Scope

Chủ đề này khảo sát các yếu tố quyết định sự biến thiên giữa các bệnh nhân và trong cùng một bệnh nhân về mức độ phơi nhiễm thuốc: sự khác biệt di truyền trong các enzyme chuyển hóa và chất vận chuyển, chức năng cơ quan (đặc biệt là thận và gan), tuổi tác và thành phần cơ thể, tương tác thuốc-thuốc và thuốc-thức ăn, trạng thái bệnh tật và sự tuân thủ điều trị. Nó định hình sự biến thiên thông qua độ thanh thải và thể tích phân bố, các thông số chuyển đổi liều lượng thành nồng độ. Đây là một tài liệu tham khảo khái niệm, không phải là hướng dẫn điều chỉnh liều lượng của bất kỳ cá nhân nào.

Core questions

• Những yếu tố sinh lý và di truyền nào ảnh hưởng mạnh nhất đến độ thanh thải và thể tích phân bố?
• Suy giảm chức năng cơ quan và tuổi tác làm thay đổi mức độ phơi nhiễm thuốc như thế nào?
• Khi nào sự biến thiên chuyển thành sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ?
• Tương tác thuốc và bệnh tật làm thay đổi cách cơ thể bệnh nhân xử lý thuốc theo thời gian như thế nào?

Key concepts

• Độ thanh thải và thể tích phân bố là các thông số của sự biến thiên
• Đa hình di truyền của enzyme và chất vận chuyển
• Chức năng thận và gan
• Tuổi tác và thành phần cơ thể
• Tương tác thuốc-thuốc và thuốc-thức ăn
• Ảnh hưởng của trạng thái bệnh tật đến sự phân bố
• Sự tuân thủ và biến thiên trong cùng một bệnh nhân

Key theories

Các yếu tố di truyền quyết định sự phân bố thuốc

Các đa hình di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc và chất vận chuyển tạo ra sự khác biệt có thể tái tạo trong độ thanh thải, tạo ra các kiểu hình dễ nhận biết (ví dụ: người chuyển hóa kém so với người chuyển hóa mạnh) giải thích một phần tại sao một liều lượng cố định lại tạo ra sự phơi nhiễm thay đổi.

Mechanisms

Liều lượng đi vào tuần hoàn hệ thống thông qua hấp thu (được điều chỉnh bởi công thức bào chế, ruột và chuyển hóa lần đầu), phân bố theo thành phần cơ thể và liên kết protein (thể tích phân bố), và được loại bỏ bằng chuyển hóa và thải trừ (độ thanh thải). Mỗi bước khác nhau giữa các cá thể: kiểu gen enzyme và chất vận chuyển thiết lập khả năng chuyển hóa; chức năng thận và gan thiết lập sự thải trừ; tuổi tác và thành phần cơ thể làm thay đổi sự phân bố; các loại thuốc dùng đồng thời gây cảm ứng hoặc ức chế các enzyme và chất vận chuyển tương tự; và bệnh tật có thể làm thay đổi bất kỳ yếu tố nào trong số này. Bài đánh giá của Wilkinson theo dõi cách các yếu tố di truyền và môi trường hội tụ vào quá trình chuyển hóa để làm cho đáp ứng thuốc thay đổi, và công trình dược lý gen liên kết các biến thể cụ thể với các kiểu hình phân bố. Bởi vì mức độ phơi nhiễm bằng tốc độ liều chia cho độ thanh thải ở trạng thái ổn định, sự biến thiên trong độ thanh thải liên quan trực tiếp đến sự biến thiên trong nồng độ.

Clinical relevance

Việc nhận biết các nguồn biến thiên giải thích tại sao một số loại thuốc yêu cầu định liều và theo dõi cá nhân hóa và tại sao cùng một phác đồ có thể gây phơi nhiễm quá mức hoặc dưới mức cho các bệnh nhân khác nhau. Mục này mô tả các yếu tố quyết định sự phơi nhiễm thay đổi như tài liệu tham khảo; nó không phải là cơ sở để lựa chọn hoặc điều chỉnh liều lượng cho bất kỳ cá nhân nào.

Evidence & guidelines

Các tổng hợp tường thuật trên các tạp chí lớn đã chỉ ra các nguồn biến thiên chính trong đáp ứng thuốc liên quan đến chuyển hóa, chức năng cơ quan, tương tác và di truyền (Wilkinson, 2005), và các đánh giá dược lý gen đã liên kết các biến thể di truyền cụ thể với sự phân bố (Roden et al., 2011). Khung PK-PD giải thích cách sự biến thiên này lan truyền từ nồng độ đến hiệu quả (Holford & Sheiner, 1981).

History

Quan sát lâm sàng về các đáp ứng thuốc đặc trưng đã có từ lâu trước khi cơ chế được biết đến; lĩnh vực dược lý di truyền xuất hiện vào giữa thế kỷ 20 từ các trường hợp như sự acetyl hóa isoniazid thay đổi và đáp ứng kéo dài với succinylcholine. Trong suốt những năm 1990 và 2000, việc mô tả đặc điểm phân tử của các enzyme cytochrome P450, chất vận chuyển và các đa hình của chúng đã cung cấp một giải thích di truyền cho phần lớn sự biến thiên giữa các cá thể, được tích hợp với vai trò đã được công nhận từ lâu của chức năng cơ quan, tuổi tác và các tương tác.

Debates

Bao nhiêu phần trăm sự đáp ứng thuốc thay đổi được giải thích bởi các yếu tố có thể đo lường được?

Kiểu gen, chức năng cơ quan, tuổi tác và các tương tác chiếm một phần quan trọng nhưng không đầy đủ trong sự biến thiên được thấy trong thực tế; sự biến thiên không giải thích được còn lại giới hạn mức độ có thể dự đoán mức độ phơi nhiễm từ các đặc điểm của bệnh nhân, đây là một phần lý do để đo nồng độ.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

Tại sao hai bệnh nhân dùng cùng một liều lượng lại đạt được nồng độ thuốc khác nhau?

Bởi vì họ khác nhau về cách hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Sự khác biệt về kiểu gen enzyme chuyển hóa, chức năng thận và gan, tuổi tác, thành phần cơ thể, các loại thuốc dùng đồng thời và bệnh tật đều làm thay đổi độ thanh thải và thể tích phân bố, và do đó là nồng độ mà một liều lượng nhất định tạo ra.

Biến thiên dược động học có phải chỉ do di truyền không?

Không. Di truyền là một nguồn quan trọng, nhưng chức năng cơ quan, tuổi tác, thành phần cơ thể, tương tác thuốc và thức ăn, trạng thái bệnh tật và sự tuân thủ điều trị đều góp phần, và một số biến thiên vẫn chưa được giải thích bởi bất kỳ yếu tố đo lường nào.