Các Yếu Tố Nguy Cơ Di Truyền Gây Phản Ứng Có Hại

Sự biến đổi di truyền trong các gen điều hòa cách thuốc được hấp thu, chuyển hóa, vận chuyển và nhận diện có ảnh hưởng đến khả năng một cá nhân gặp phải phản ứng có hại. Chủ đề này khảo sát các loại yếu tố nguy cơ di truyền, từ các biến thể enzyme dược động học làm thay đổi nồng độ thuốc đến các biến thể liên quan đến miễn dịch, và cách chúng kết hợp với các yếu tố không di truyền để xác định tính nhạy cảm của từng cá thể.

Definition

Các yếu tố nguy cơ di truyền gây phản ứng có hại là các biến thể DNA có thể di truyền làm tăng khả năng một cá nhân trải qua phản ứng có hại, không mong muốn với thuốc bằng cách làm thay đổi sự phân bố thuốc, độ nhạy của đích tác dụng hoặc sự nhận diện miễn dịch.

Scope

Mục này phân loại các yếu tố di truyền góp phần gây ra phản ứng có hại của thuốc theo cơ chế: các enzyme chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển, đích tác dụng của thuốc và các gen nhận diện miễn dịch. Nó giải thích tại sao hầu hết các phản ứng là đa yếu tố, cách các kích thước hiệu ứng khác nhau giữa các biến thể dược động học phổ biến và các alen HLA có tác động lớn, và cách xác định nguy cơ di truyền thông qua các phương pháp gen ứng cử viên và toàn bộ hệ gen. Đây là tài liệu tham khảo mang tính giáo dục và không phải là cơ sở cho các quyết định xét nghiệm hoặc điều trị.

Core questions

• Những loại biến thể gen nào góp phần vào nguy cơ phản ứng có hại của thuốc?
• Các biến thể dược động học khác với các yếu tố nguy cơ qua trung gian miễn dịch về kích thước hiệu ứng như thế nào?
• Tại sao hầu hết các phản ứng có hại là đa yếu tố chứ không phải do một gen duy nhất quyết định?
• Các yếu tố nguy cơ di truyền được khám phá và xác nhận như thế nào?

Key concepts

• Các biến thể enzyme chuyển hóa thuốc (ví dụ: CYP, TPMT, DPYD)
• Các biến thể chất vận chuyển ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc
• Các biến thể đích tác dụng của thuốc (dược lực học)
• Các biến thể nhận diện miễn dịch như các alen HLA
• Khám phá gen ứng cử viên so với toàn bộ hệ gen
• Sự đóng góp của gen-môi trường và đa gen

Mechanisms

Các yếu tố nguy cơ di truyền tác động ở các bước riêng biệt trong quá trình của thuốc. Các biến thể trong enzyme chuyển hóa làm thay đổi tốc độ thuốc được thải trừ hoặc hoạt hóa, do đó những người chuyển hóa kém có thể tích lũy nồng độ độc hại trong khi những người chuyển hóa siêu nhanh có thể sản xuất quá mức các chất hoạt động hoặc phản ứng. Các biến thể chất vận chuyển làm thay đổi sự phân bố và thải trừ trong mô. Các biến thể trong đích tác dụng của thuốc làm thay đổi độ nhạy dược lực học, và các biến thể nhận diện miễn dịch như các alen HLA xác định liệu một loại thuốc có gây ra phản ứng tế bào T hay không. Bởi vì các yếu tố này tương tác với liều lượng, tuổi tác, chức năng cơ quan và các thuốc dùng đồng thời, nguy cơ thường là đa yếu tố chứ không phải đơn gen.

Clinical relevance

Hiểu biết về các yếu tố nguy cơ di truyền giúp giải thích tại sao bệnh nhân được kê đơn giống nhau lại có khả năng bị tổn hại khác nhau, và là nền tảng cho cách bằng chứng dược lý di truyền được tạo ra và đánh giá. Chủ đề này nhằm mục đích đánh giá giáo dục về các cơ chế đó và bằng chứng đằng sau chúng; nó không cung cấp ước tính nguy cơ cá nhân hóa, khuyến nghị xét nghiệm hoặc hướng dẫn điều trị.

Epidemiology

Phản ứng có hại của thuốc là một nguyên nhân thường gặp gây tổn hại trong chăm sóc sức khỏe, với một nghiên cứu tiền cứu quy mô lớn cho thấy khoảng 6,5% số ca nhập viện là do chúng. Sự đóng góp của bất kỳ yếu tố di truyền đơn lẻ nào là khác nhau: các biến thể chuyển hóa phổ biến thì rộng khắp nhưng thường có tác động khiêm tốn, trong khi các alen có tác động lớn đối với các phản ứng nghiêm trọng cụ thể thì hiếm gặp riêng lẻ. Tần suất các biến thể nguy cơ cũng khác biệt đáng kể giữa các quần thể tổ tiên.

Evidence & guidelines

Bằng chứng đến từ các nghiên cứu gen ứng cử viên, các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen và các đoàn hệ tiền cứu định lượng gánh nặng phản ứng tổng thể. Các hiệp hội bao gồm Hiệp hội Thực hiện Dược lý Di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) và Nhóm Công tác Dược lý Di truyền Hà Lan (Dutch Pharmacogenetics Working Group) tổng hợp các liên kết gen-thuốc đã được xác nhận thành các hướng dẫn, cho thấy cách các phát hiện về nguy cơ di truyền tiến triển đến thực hành trong khi vẫn nằm ngoài phạm vi cá nhân hóa của tài liệu tham khảo này.

History

Khái niệm về sự khác biệt di truyền trong đáp ứng thuốc có từ những quan sát giữa thế kỷ 20 về các thiếu hụt enzyme như acetyl hóa chậm và không dung nạp thiopurine. Kỷ nguyên gen đã mở rộng tìm kiếm từ các gen ứng cử viên đơn lẻ sang các quét toàn bộ hệ gen, khám phá cả các biến thể dược động học phổ biến và các alen miễn dịch có nguy cơ cao hiếm hơn, đồng thời thúc đẩy các hướng dẫn của hiệp hội nhằm lập danh mục các liên kết gen-thuốc có liên quan lâm sàng.

Debates

Việc xét nghiệm nên là phòng ngừa (dựa trên bảng gen) hay phản ứng (một gen tại thời điểm kê đơn)?

Việc định kiểu gen phòng ngừa dựa trên bảng gen hứa hẹn hiệu quả trong suốt cuộc đời kê đơn của bệnh nhân, nhưng đặt ra các câu hỏi về chi phí, giải thích và tiện ích lâm sàng đối với các biến thể có tác động khiêm tốn, trong khi xét nghiệm phản ứng nhắm mục tiêu vào các cặp có tác động lớn đã biết.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Grant Wilkinson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wang-2011
• wilkinson-2005
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

Một gen duy nhất có thường chịu trách nhiệm cho một phản ứng có hại của thuốc không?

Hiếm khi. Một vài phản ứng nghiêm trọng bị chi phối bởi một alen có tác động lớn, nhưng hầu hết các phản ứng phát sinh từ sự kết hợp của các biến thể di truyền và các yếu tố không di truyền như liều lượng, chức năng cơ quan, tuổi tác và các loại thuốc khác.

Các yếu tố nguy cơ di truyền mới được khám phá như thế nào?

Thông qua các nghiên cứu gen ứng cử viên kiểm tra các biến thể có khả năng sinh học và các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen quét toàn bộ hệ gen ở những bệnh nhân có và không có phản ứng, với các phát hiện sau đó được nhân rộng trong các mẫu độc lập.