Đa hình di truyền và chuyển hóa thuốc

Đa hình di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc là một trong những nguồn biến thiên được mô tả rõ nhất về cách cơ thể xử lý thuốc. Các biến thể di truyền phổ biến trong các gen như họ cytochrome P450, thiopurine S-methyltransferase và UDP-glucuronosyltransferases có thể làm tăng tốc, làm chậm hoặc loại bỏ quá trình chuyển hóa các loại thuốc cơ chất của chúng, làm thay đổi lượng hợp chất hoạt động lưu thông. Chủ đề này đề cập đến cách các đa hình như vậy phát sinh và cách chúng chuyển thành sự khác biệt về dược động học.

Definition

Đa hình di truyền trong chuyển hóa thuốc là sự xuất hiện của hai hoặc nhiều dạng biến thể di truyền của một gen enzyme chuyển hóa thuốc với tần suất đáng kể trong một quần thể, trong đó các biến thể làm thay đổi số lượng hoặc chức năng của enzyme và do đó làm thay đổi tốc độ các loại thuốc cơ chất được biến đổi sinh học.

Scope

Chủ đề này bao gồm bản chất của đa hình di truyền trong các gen điều hòa chuyển hóa thuốc, sự phân biệt giữa enzyme pha I (oxy hóa) và pha II (liên hợp), hậu quả chức năng của các biến thể phổ biến và nguyên tắc rằng cùng một gen có thể mang nhiều alen biến thể với hoạt tính khác nhau. Nó được trình bày như một khái niệm tham chiếu và không bao gồm các hướng dẫn định liều cụ thể cho từng loại thuốc.

Core questions

• Những biến thể di truyền nào trong các gen enzyme chuyển hóa thuốc làm thay đổi hoạt tính enzyme, và bằng cách nào?
• Các đa hình chuyển hóa pha I và pha II khác nhau như thế nào trong tác động của chúng đến việc xử lý thuốc?
• Sự thay đổi hoạt tính enzyme chuyển hóa chuyển thành sự thay đổi phơi nhiễm thuốc như thế nào?
• Tại sao cùng một gen enzyme lại mang nhiều alen có chức năng khác nhau đến vậy?

Key concepts

• Chuyển hóa pha I (oxy hóa) và pha II (liên hợp)
• Họ enzyme Cytochrome P450 (ví dụ: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Các alen mất chức năng và tăng chức năng
• Nhân đôi gen và biến thể số lượng bản sao
• Mối quan hệ cơ chất, tiền chất và chất chuyển hóa hoạt động
• Gradient hoạt tính enzyme từ không có đến tăng
• Nhiều alen biến thể trong một gen duy nhất

Mechanisms

Các đa hình trong gen enzyme chuyển hóa hoạt động thông qua một số con đường: các biến thể missense có thể làm thay đổi cấu trúc enzyme và hiệu quả xúc tác; các biến thể splice-site, frameshift hoặc nonsense có thể tạo ra protein không chức năng; các biến thể điều hòa hoặc số lượng bản sao (bao gồm nhân đôi hoặc xóa toàn bộ gen) có thể làm tăng hoặc giảm lượng enzyme được tạo ra. Vì nhiều loại thuốc được kích hoạt hoặc bất hoạt bởi các enzyme này, hoạt động giảm có thể làm cho thuốc gốc tích lũy hoặc ngăn chặn một tiền chất được chuyển đổi thành dạng hoạt động của nó, trong khi hoạt động tăng có thể loại bỏ thuốc quá nhanh để có hiệu quả. Hiệu ứng dược động học ròng phụ thuộc vào việc bản thân thuốc hay một chất chuyển hóa hạ nguồn là chất hoạt động.

Clinical relevance

Chuyển hóa thuốc đa hình là cơ sở của nhiều sự khác biệt được quan sát thấy trong phơi nhiễm thuốc và là lý do chính mà việc dự đoán khả năng chuyển hóa dựa trên kiểu gen được nghiên cứu trong dược học di truyền. Là tài liệu tham khảo, chủ đề này giải thích tại sao quá trình chuyển hóa khác nhau giữa các cá thể; nó không phải là nguồn hướng dẫn định liều, mà phải đến từ các hướng dẫn lâm sàng đã được xác nhận được áp dụng bởi các bác sĩ lâm sàng có trình độ sử dụng toàn bộ bức tranh lâm sàng của bệnh nhân.

Epidemiology

Các biến thể enzyme chuyển hóa có chức năng quan trọng là phổ biến, và tần suất của chúng khác nhau đáng kể giữa các quần thể tổ tiên, do đó tỷ lệ người chuyển hóa kém, bình thường hoặc nhanh đối với một enzyme nhất định thay đổi theo quần thể. Sự biến đổi này góp phần vào sự khác biệt về phơi nhiễm thuốc và nguy cơ các tác dụng liên quan đến liều lượng giữa các quần thể.

History

Sự công nhận rằng chuyển hóa thuốc có tính di truyền đã phát triển từ các nghiên cứu gia đình về quá trình acetyl hóa isoniazid chậm và thiếu hụt thiopurine methyltransferase di truyền vào giữa thế kỷ XX. Việc mô tả phân tử sau đó của các gen cytochrome P450 và các alen biến thể của chúng đã biến những quan sát lâm sàng này thành một khuôn khổ di truyền xác định, mà Evans và Relling và các đánh giá sau này đã đặt vào trung tâm của dược học di truyền.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa đa hình và đột biến trong các gen chuyển hóa thuốc là gì?

Cả hai đều là các biến thể trình tự DNA; thuật ngữ đa hình thường mô tả một biến thể phổ biến trong quần thể (thường trên khoảng 1 phần trăm), trong khi đột biến thường được sử dụng cho những thay đổi hiếm hơn hoặc gây bệnh, mặc dù sự kiện phân tử cơ bản có thể giống nhau.

Tại sao một loại thuốc duy nhất có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều hơn một đa hình chuyển hóa?

Nhiều loại thuốc được xử lý bởi một số enzyme theo trình tự hoặc song song, vì vậy các biến thể trong nhiều hơn một gen chuyển hóa, cộng với các biến thể vận chuyển, đều có thể góp phần vào lượng thuốc hoạt động mà một người tiếp xúc.