Liều lượng cá thể hóa và Dược lý di truyền

Liều lượng cá thể hóa và dược lý di truyền là lĩnh vực nghiên cứu về việc điều chỉnh mức độ tiếp xúc với thuốc cho từng bệnh nhân, bao gồm việc sử dụng các biến thể di truyền để dự đoán cách một người sẽ xử lý và đáp ứng với thuốc. Lĩnh vực này giải quyết lý do tại sao một liều tiêu chuẩn duy nhất lại tạo ra nhiều mức độ tiếp xúc và tác dụng khác nhau ở mỗi người, và làm thế nào các yếu tố đặc trưng của bệnh nhân – trong đó có kiểu gen – có thể được sử dụng để dự đoán và điều chỉnh sự biến đổi đó.

Definition

Dược lý di truyền là nghiên cứu về cách các biến thể di truyền di truyền và mắc phải ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc; liều lượng cá thể hóa là việc điều chỉnh phác đồ dùng thuốc theo các đặc điểm riêng của bệnh nhân – bao gồm kiểu gen, chức năng cơ quan và các yếu tố khác – để mức độ tiếp xúc và tác dụng nằm trong phạm vi hữu ích.

Scope

Chủ đề này bao gồm các nguồn gốc của sự biến đổi giữa các cá thể trong việc xử lý và đáp ứng thuốc, di truyền học của các enzyme chuyển hóa thuốc, các chất vận chuyển và các đích tác dụng, cũng như khuôn khổ của việc định liều dựa trên kiểu gen như được thể hiện trong các hướng dẫn triển khai. Đây là một chủ đề tham khảo mô tả khoa học và cơ sở hạ tầng của việc định liều cá thể hóa, không phải là nguồn cung cấp các khuyến nghị liều lượng cụ thể.

Core questions

• Tại sao cùng một liều lượng lại tạo ra mức độ tiếp xúc và tác dụng khác nhau ở những người khác nhau?
• Những biến thể di truyền nào trong các enzyme chuyển hóa, chất vận chuyển và đích tác dụng ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc?
• Thông tin kiểu gen được chuyển đổi thành hướng dẫn định liều có thể hành động như thế nào?
• Các biến thể dược lý di truyền có liên quan lâm sàng phổ biến như thế nào giữa các quần thể?
• Kiểu gen kết hợp với các yếu tố không di truyền như thế nào trong việc cá thể hóa một phác đồ?

Key concepts

• Sự biến đổi giữa các cá thể trong đáp ứng thuốc
• Đa hình enzyme chuyển hóa thuốc
• Các kiểu hình chuyển hóa (kém, trung bình, bình thường, siêu nhanh)
• Biến thể cytochrome P450
• Các biến thể gen dược lực học
• Chuyển đổi kiểu gen thành kiểu hình
• Hướng dẫn định liều dựa trên kiểu gen
• Triển khai xét nghiệm dược lý di truyền

Mechanisms

Đáp ứng thuốc khác nhau giữa các cá thể do sự khác biệt về dược động học và dược lực học, một phần đáng kể trong số đó được xác định về mặt di truyền. Các biến thể trong gen mã hóa các enzyme chuyển hóa thuốc – đặc biệt là họ cytochrome P450 – làm thay đổi tốc độ thuốc được hoạt hóa hoặc thải trừ, tạo ra các kiểu hình chuyển hóa từ kém đến siêu nhanh và làm thay đổi mức độ tiếp xúc với thuốc tương ứng. Các biến thể trong chất vận chuyển làm thay đổi sự phân bố, và các biến thể trong đích tác dụng của thuốc làm thay đổi độ nhạy. Các khuôn khổ dược lý di truyền chuyển đổi kiểu gen đo được thành kiểu hình dự đoán và sau đó thành hướng dẫn định liều, để các cá nhân được dự đoán là đáp ứng quá mức hoặc dưới mức có thể được xác định trước và phác đồ của họ được điều chỉnh trong giới hạn dựa trên bằng chứng.

Clinical relevance

Dược lý di truyền ngày càng được tích hợp vào thực hành dược lâm sàng thông qua các chương trình xét nghiệm và hướng dẫn dựa trên kiểu gen, và nó minh họa cách sinh học cá thể định hình đáp ứng thuốc. Là một chủ đề tham khảo, nó giải thích cơ sở và cơ sở hạ tầng của việc định liều cá thể hóa; nó mô tả cách thức định liều được lập luận và không cung cấp liều lượng cụ thể, giải thích kiểu gen hoặc lời khuyên điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Các biến thể dược lý di truyền có liên quan lâm sàng phổ biến và phân bố không đồng đều giữa các quần thể: các phân tích tổng hợp trình tự gen quy mô lớn cho thấy sự biến đổi chức năng trong các gen cytochrome P450 phổ biến rộng rãi, do đó một tỷ lệ đáng kể người trong bất kỳ quần thể nào đều mang các alen được dự đoán là làm thay đổi cách xử lý các loại thuốc thường dùng.

Evidence & guidelines

Việc triển khai được hỗ trợ bởi các hướng dẫn định liều dựa trên kiểu gen, bao gồm các hướng dẫn của Hiệp hội Triển khai Dược lý Di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) và Nhóm Công tác Dược lý Di truyền Hà Lan (Dutch Pharmacogenetics Working Group), cung cấp các khuyến nghị có cấu trúc liên kết các kiểu gen cụ thể với các hành động định liều cho các cặp thuốc-gen xác định. Các hướng dẫn này được cập nhật định kỳ khi có thêm bằng chứng.

History

Những quan sát vào giữa thế kỷ XX rằng một số bệnh nhân chuyển hóa một số loại thuốc chậm hoặc nhanh bất thường đã tạo ra dược lý di truyền; việc giải trình tự bộ gen người và các nghiên cứu quần thể lớn đã mở rộng lĩnh vực này thành dược lý di truyền. Theo thời gian, lĩnh vực này đã chuyển từ mô tả các mối quan hệ thuốc-gen riêng lẻ sang xây dựng các hướng dẫn của hiệp hội và các chương trình xét nghiệm lâm sàng nhằm vận hành việc định liều dựa trên kiểu gen.

Debates

Nên triển khai xét nghiệm dược lý di truyền dự phòng rộng rãi đến mức nào?

Việc định liều dựa trên kiểu gen có giá trị rõ ràng đối với các cặp thuốc-gen cụ thể, nhưng hiệu quả chi phí và lợi ích lâm sàng của việc xét nghiệm toàn bộ quần thể một cách dự phòng so với việc xét nghiệm phản ứng đối với các loại thuốc cụ thể vẫn đang được tranh luận khi bằng chứng triển khai tích lũy.

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

Kiểu hình chuyển hóa là gì?

Đó là một phân loại – chẳng hạn như người chuyển hóa kém, trung bình, bình thường hoặc siêu nhanh – mô tả, dựa trên kiểu gen, tốc độ dự đoán một người sẽ xử lý thuốc thông qua một enzyme nhất định, điều này lần lượt ảnh hưởng đến mức độ tiếp xúc với thuốc.

Dược lý di truyền có thay thế các yếu tố định liều khác không?

Không. Kiểu gen là một trong nhiều yếu tố đầu vào; việc định liều cá thể hóa cũng tính đến chức năng cơ quan, tuổi tác, cân nặng, bệnh đồng mắc và các loại thuốc dùng đồng thời, và hướng dẫn dược lý di truyền được áp dụng trong bức tranh lâm sàng rộng lớn hơn đó.