Dược học di truyền và các phản ứng có hại của thuốc

Dược học di truyền nghiên cứu cách các biến thể di truyền kế thừa định hình phản ứng của từng cá nhân đối với thuốc, bao gồm nguy cơ phản ứng có hại. Các biến thể trong các enzym chuyển hóa thuốc, protein vận chuyển và gen miễn dịch (HLA) giúp giải thích tại sao một liều thuốc an toàn cho hầu hết mọi người lại gây hại cho một số ít. Lĩnh vực này biến một phần của phản ứng loại B vốn không thể đoán trước thành một thứ có thể, đối với các cặp thuốc-gen cụ thể, được dự đoán và tránh được.

Definition

Dược học di truyền của các phản ứng có hại của thuốc là nghiên cứu về cách các biến thể di truyền trong các gen ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc, đích tác dụng của thuốc và sự nhận diện miễn dịch ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của một cá nhân đối với các tác dụng có hại của thuốc, với mục đích dự đoán và ngăn ngừa các phản ứng đó.

Scope

Chủ đề này bao gồm các yếu tố di truyền quyết định các phản ứng có hại của thuốc: biến đổi dược động học trong các enzym chuyển hóa và protein vận chuyển, các mối liên hệ miễn dịch-di truyền (HLA) với quá mẫn nghiêm trọng, bằng chứng về sàng lọc di truyền trước điều trị, và các hiệp hội chuyển đổi các phát hiện thành các khuyến nghị có thể hành động. Đây là một mục tham khảo và giáo dục; nó mô tả khoa học về tính nhạy cảm và không đưa ra lời khuyên xét nghiệm hoặc kê đơn cá nhân hóa.

Core questions

• Các biến thể di truyền trong các enzym chuyển hóa thuốc làm thay đổi nguy cơ độc tính như thế nào?
• Tại sao các alen HLA cụ thể lại liên quan đến các phản ứng thuốc nghiêm trọng cụ thể?
• Bằng chứng nào hỗ trợ sàng lọc di truyền trước điều trị để ngăn ngừa tác hại?
• Các mối liên hệ thuốc-gen được chuyển đổi thành các khuyến nghị lâm sàng như thế nào?

Key concepts

• Biến thể gen dược động học (ví dụ: enzym chuyển hóa, protein vận chuyển)
• Kiểu hình chuyển hóa kém, trung gian và siêu nhanh
• Quá mẫn liên quan đến HLA
• Các cặp thuốc-gen
• Định kiểu gen chủ động và phản ứng
• Tính nhạy cảm (chữ S trong DoTS)
• Các hiệp hội triển khai lâm sàng

Mechanisms

Biến thể di truyền góp phần gây ra các phản ứng có hại thông qua hai con đường rộng. Các biến thể dược động học trong các enzym chuyển hóa thuốc và protein vận chuyển làm thay đổi lượng thuốc hoạt động hoặc chất chuyển hóa độc hại đến các mô, do đó những người chuyển hóa kém có thể tích lũy thuốc đến mức độc hại trong khi những người chuyển hóa siêu nhanh có thể sản xuất quá mức một chất chuyển hóa hoạt động. Các biến thể miễn dịch-di truyền, chủ yếu ở vùng HLA, làm thay đổi cách thuốc được trình diện cho tế bào T và là cơ sở của một số phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, phù hợp với cơ chế tế bào T của dị ứng thuốc chậm (Pichler, 2007). Các yếu tố di truyền này giải thích một phần tính nhạy cảm mà các khung phân loại công nhận nhưng không thể xác định cụ thể (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Đối với một số cặp thuốc-gen nhất định, việc xác định người mang gen trước khi điều trị có thể ngăn ngừa các phản ứng nghiêm trọng: bằng chứng ngẫu nhiên cho thấy sàng lọc HLA-B*57:01 ngăn ngừa quá mẫn abacavir (Mallal et al., 2008). Các hiệp hội tổng hợp bằng chứng như vậy thành các khuyến nghị có cấu trúc về cách thông tin kiểu gen có thể cung cấp thông tin kê đơn (Relling & Klein, 2011). Mục này mô tả bằng chứng và cơ chế như kiến thức tham khảo và không thay thế cho xét nghiệm di truyền lâm sàng hoặc hướng dẫn kê đơn.

Epidemiology

Giá trị lâm sàng của một dấu ấn phụ thuộc vào mức độ mạnh mẽ của nó trong việc dự đoán phản ứng và mức độ phổ biến của cả biến thể và phản ứng. Các mối liên hệ HLA và tiện ích của chúng thay đổi theo thuốc và theo tổ tiên, do đó các quần thể mà việc sàng lọc có ý nghĩa sẽ khác nhau tương ứng (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

Cơ sở bằng chứng mạnh mẽ nhất là bằng chứng ngẫu nhiên về sàng lọc HLA-B*57:01 đối với abacavir (Mallal et al., 2008). Việc chuyển đổi thành thực hành được điều phối bởi Hiệp hội Triển khai Dược học Di truyền Lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), nơi công bố các khuyến nghị về thuốc-gen để hướng dẫn cách sử dụng các kết quả kiểu gen đã được xác thực (Relling & Klein, 2011).

History

Dược học di truyền xuất hiện vào giữa thế kỷ XX từ những quan sát về sự khác biệt di truyền trong chuyển hóa thuốc, và kỷ nguyên gen đã mở rộng nó thành dược học di truyền. Các mối liên hệ di truyền mang tính bước ngoặt với các phản ứng thuốc nghiêm trọng -- bao gồm HLA-B*57:01 với quá mẫn abacavir, được xác nhận một cách tiền cứu vào năm 2008 -- đã thiết lập rằng một số phản ứng loại B có thể dự đoán được về mặt di truyền (Mallal et al., 2008). Việc thành lập các hiệp hội triển khai như CPIC đánh dấu sự chuyển dịch từ khám phá sang chuyển đổi lâm sàng có cấu trúc (Relling & Klein, 2011).

Debates

Nên định kiểu gen chủ động hay phản ứng?

Xét nghiệm một cặp thuốc-gen duy nhất chỉ khi sắp kê đơn thuốc (phản ứng) là có mục tiêu nhưng có thể trì hoãn điều trị, trong khi xét nghiệm một bảng gen trước (chủ động) giúp có kết quả khi cần nhưng đặt ra các câu hỏi về chi phí, giải thích và các phát hiện ngẫu nhiên; cách tiếp cận tối ưu vẫn đang được tranh luận.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

Một xét nghiệm di truyền có thể dự đoán mọi phản ứng có hại của thuốc không?

Không. Các dấu ấn di truyền chỉ dự đoán mạnh mẽ một tập hợp hạn chế các cặp thuốc-gen đã được mô tả rõ ràng, chẳng hạn như HLA-B*57:01 và abacavir. Hầu hết các phản ứng có hại liên quan đến nhiều yếu tố di truyền và không di truyền và không được phát hiện bằng một xét nghiệm duy nhất.

Tại sao nguy cơ dược học di truyền khác nhau giữa các quần thể?

Tần suất của các biến thể liên quan, bao gồm các alen HLA, khác nhau giữa các quần thể tổ tiên, vì vậy một dấu ấn có thể dự đoán hữu ích một phản ứng ở một nhóm có thể hiếm hoặc ít thông tin hơn ở một nhóm khác. Do đó, các khuyến nghị có thể mang tính đặc thù theo quần thể.