การทำโปรไฟล์และการแบ่งชั้นโมเลกุลของเนื้องอก

การทำโปรไฟล์และการแบ่งชั้นโมเลกุลของเนื้องอกเป็นสาขาหนึ่งของพยาธิวิทยาโมเลกุลที่จำแนกลักษณะของมะเร็งด้วยการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและโมเลกุล และใช้ข้อมูลนั้นในการจัดจำแนกเนื้องอกออกเป็นกลุ่มย่อยที่มีความสำคัญทางชีววิทยาและทางคลินิก แทนที่จะอาศัยเพียงเนื้อเยื่อต้นกำเนิดและสัณฐานวิทยาเพียงอย่างเดียว แต่จะอ่านจีโนม ทรานสคริปโตม และชั้นโมเลกุลอื่นๆ ของเนื้องอกเพื่อระบุว่าอะไรเป็นตัวขับเคลื่อนและแตกต่างจากมะเร็งอื่นๆ ที่ดูคล้ายกันภายใต้กล้องจุลทรรศน์ได้อย่างไร

Definition

การทำโปรไฟล์โมเลกุลของเนื้องอกคือการตรวจหาการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพ (somatic alterations) อย่างเป็นระบบ เช่น การกลายพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา การจัดเรียงโครงสร้างใหม่ และลักษณะโมเลกุลอื่นๆ ในเนื้อเยื่อเนื้องอกหรือวัสดุเนื้องอกที่หมุนเวียนอยู่ และการแบ่งชั้นโมเลกุลคือการใช้โปรไฟล์เหล่านี้เพื่อจัดกลุ่มเนื้องอกออกเป็นกลุ่มย่อยที่มีชีววิทยา การพยากรณ์โรค หรือการตอบสนองที่คาดการณ์ไว้ร่วมกัน

Scope

ขอบเขตนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจถึงการจำแนกลักษณะโมเลกุลของเนื้องอก: การทำโปรไฟล์จีโนมและแผงยีนหลายยีน การกลายพันธุ์ที่เป็นตัวขับเคลื่อนและฮอตสปอตที่เริ่มต้นและคงอยู่ของมะเร็ง ยีนฟิวชันที่เกิดจากการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ ไบโอมาร์คเกอร์ที่ทำนายผลซึ่งบ่งชี้เป้าหมายการรักษา และลายเซ็นทั่วทั้งจีโนม เช่น ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ นี่คือภาพรวมอ้างอิงของแนวคิดและหลักฐานในพยาธิวิทยาเนื้องอกวิทยาโมเลกุล ไม่ใช่ระเบียบวิธีสำหรับการทดสอบหรือการรักษาผู้ป่วยรายบุคคล

Sub-topics

• การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนมะเร็งและจุดร้อนของการกลายพันธุ์
• ยีนลูกผสมและการเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซม
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคและเป้าหมายการรักษาโรคมะเร็ง
• การวิเคราะห์ข้อมูลทางพันธุกรรมของเนื้องอกและการใช้แผงตรวจยีนหลายตัว
• ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพใดที่กำหนดเนื้องอกที่กำหนด และการเปลี่ยนแปลงใดมีแนวโน้มที่จะขับเคลื่อนการเติบโตของเนื้องอกนั้น?
• เนื้องอกที่ดูคล้ายกันทางจุลพยาธิวิทยาจะถูกแยกออกเป็นกลุ่มย่อยทางโมเลกุลที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• ลักษณะโมเลกุลใดที่ทำนายการตอบสนองหรือการดื้อต่อการรักษาเฉพาะ?
• การแปรผันของลำดับถูกตีความและรายงานอย่างไรเพื่อให้ผลลัพธ์สามารถทำซ้ำได้ในห้องปฏิบัติการต่างๆ?

Key concepts

• การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพเทียบกับการเปลี่ยนแปลงทางเชื้อสาย
• การกลายพันธุ์แบบตัวขับเคลื่อนเทียบกับการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร
• แผงการจัดลำดับหลายยีน
• การทำโปรไฟล์จีโนมอย่างครอบคลุม
• วิถีการส่งสัญญาณมะเร็ง
• ไบโอมาร์คเกอร์ที่ทำนายผลเทียบกับไบโอมาร์คเกอร์ที่พยากรณ์โรค
• การตีความการแปรผันและการรายงานแบบแบ่งระดับ
• การจัดประเภทและแบ่งชั้นโมเลกุล

Mechanisms

มะเร็งสะสมการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพทั่วทั้งจีโนม และมีเพียงส่วนน้อยของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ ซึ่งเป็นตัวขับเคลื่อน (drivers) ที่ให้ความได้เปรียบในการเติบโตแบบเลือกสรรซึ่งเป็นตัวกำหนดเนื้องอก เทคโนโลยีการทำโปรไฟล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการจัดลำดับแบบขนานจำนวนมาก (next-generation sequencing) ตรวจจับการกลายพันธุ์แบบจุด การแทรกและการลบ การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา และการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ในหลายยีนพร้อมกัน และเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ทั่วทั้งเอ็กโซมหรือจีโนม การวิเคราะห์กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ เช่น The Cancer Genome Atlas ได้แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มาบรรจบกันในชุดของวิถีการส่งสัญญาณมะเร็ง (oncogenic signaling pathways) ที่จำกัด ซึ่งเป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการจัดกลุ่มเนื้องอกที่หลากหลายตามชีววิทยาที่ใช้ร่วมกัน แทนที่จะเป็นเพียงตำแหน่งที่มา การแปรผันที่ตรวจพบจะถูกตีความเทียบกับหลักฐานที่ได้รับการดูแลจัดการและรายงานในระดับชั้นที่สะท้อนถึงความสำคัญทางคลินิกและชีววิทยา

Clinical relevance

การทำโปรไฟล์โมเลกุลเป็นพื้นฐานของการปฏิบัติสมัยใหม่ในการอธิบายมะเร็งในแง่โมเลกุล และเป็นรากฐานสำคัญของมะเร็งวิทยาแม่นยำ (precision oncology) ซึ่งกลุ่มย่อยที่กำหนดโดยการเปลี่ยนแปลงเฉพาะจะได้รับการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับการรักษาแบบมุ่งเป้า ในฐานะที่เป็นพื้นที่อ้างอิง จะอธิบายว่าหลักฐานโมเลกุลเกี่ยวกับเนื้องอกถูกสร้างขึ้น ตรวจสอบความถูกต้อง และจัดประเภทอย่างไร โดยจะจำแนกลักษณะทางชีววิทยาและโครงสร้างของหลักฐาน และไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษาสำหรับบุคคล

Epidemiology

การจัดลำดับอย่างครอบคลุมของชุดเนื้องอกขนาดใหญ่ได้ทำแผนที่ความชุกของการเปลี่ยนแปลงที่เป็นตัวขับเคลื่อนในมะเร็งประเภทต่างๆ โดยแสดงให้เห็นว่าเนื้องอกแข็งในผู้ใหญ่ส่วนใหญ่มีการเปลี่ยนแปลงที่เป็นตัวขับเคลื่อนจำนวนน้อยเมื่อเทียบกับพื้นหลังของการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร (passenger mutations) ที่ใหญ่กว่า และวิถีเดียวกันนี้เกิดขึ้นซ้ำในมะเร็งหลายประเภทด้วยความถี่ที่แตกต่างกัน การวิเคราะห์กลุ่มตัวอย่างเหล่านี้ให้ภาพรวมระดับประชากรซึ่งใช้ในการตีความโปรไฟล์ของเนื้องอกแต่ละชนิด

History

การจำแนกลักษณะเนื้องอกได้เปลี่ยนจากการศึกษาทางสัณฐานวิทยาและอิมมูโนฮิสโตเคมีไปสู่การจำแนกทางโมเลกุลในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และต้นศตวรรษที่ 21 เนื่องจากการระบุยีนก่อมะเร็ง (oncogenes) และยีนยับยั้งเนื้องอก (tumor-suppressor genes) แต่ละชนิดได้นำไปสู่การศึกษาในระดับจีโนม การมาถึงของการจัดลำดับแบบขนานจำนวนมากทำให้สามารถทำโปรไฟล์ยีนจำนวนมากพร้อมกันในตัวอย่างปกติได้ และความพยายามของกลุ่มความร่วมมือขนาดใหญ่ได้จัดทำรายการการเปลี่ยนแปลงและวิถีที่เกิดขึ้นซ้ำของมะเร็งในมนุษย์ องค์กรวิชาชีพได้ออกข้อกำหนดมาตรฐานสำหรับการตีความและการรายงานการแปรผันทางกายภาพ ซึ่งเป็นการรวมการทำโปรไฟล์โมเลกุลให้เป็นสาขาที่กำหนดของพยาธิวิทยาการวินิจฉัย

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Victor Velculescu

Seminal works

• vogelstein-2013
• sanchezvega-2018
• frampton-2013

Frequently asked questions

การแบ่งชั้นโมเลกุลแตกต่างจากการจำแนกประเภทเนื้องอกแบบดั้งเดิมอย่างไร?

การจำแนกประเภทแบบดั้งเดิมจัดกลุ่มเนื้องอกส่วนใหญ่ตามเนื้อเยื่อต้นกำเนิดและลักษณะทางจุลทรรศน์ ในขณะที่การแบ่งชั้นโมเลกุลจัดกลุ่มตามการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและโมเลกุลที่เนื้องอกมี ดังนั้นเนื้องอกที่ดูคล้ายกันภายใต้กล้องจุลทรรศน์อาจจัดอยู่ในกลุ่มย่อยทางโมเลกุลที่แตกต่างกัน และเนื้องอกจากอวัยวะที่แตกต่างกันอาจมีลักษณะร่วมกันได้

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบตัวขับเคลื่อน (driver mutation) และการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร (passenger mutation) คืออะไร?

การกลายพันธุ์แบบตัวขับเคลื่อนให้ความได้เปรียบในการเติบโตแบบเลือกสรรและมีส่วนช่วยในการพัฒนามะเร็ง ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบผู้โดยสารเกิดขึ้นระหว่างทางแต่ไม่ได้ส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก การแยกแยะทั้งสองอย่างเป็นเป้าหมายหลักของการทำโปรไฟล์โมเลกุล