ยีนลูกผสมและการเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซม

การเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซมเป็นการรวมส่วนของโครโมโซมสองชนิดเข้าด้วยกัน และเมื่อการแตกหักเกิดขึ้นภายในหรือใกล้กับยีน ก็สามารถสร้างยีนลูกผสมได้ ซึ่งเป็นลูกผสมที่ผลิตโปรตีนลูกผสม หรือทำให้ยีนหนึ่งอยู่ภายใต้การควบคุมของอีกยีนหนึ่ง การรวมกันดังกล่าวเป็นหนึ่งในการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่โดดเด่นที่สุดในการเกิดมะเร็ง ซึ่งเป็นตัวกำหนดชีววิทยาของมะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งต่อมน้ำเหลือง มะเร็งเนื้อเยื่ออ่อน และมะเร็งชนิดคาร์ซิโนมาบางชนิด

Definition

การเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซม (chromosomal translocation) คือการย้ายตำแหน่งของส่วนโครโมโซมไปยังโครโมโซมที่ไม่ใช่คู่เหมือนกัน ส่วนยีนลูกผสม (fusion gene) คือยีนลูกผสมที่เกิดขึ้นเมื่อการจัดเรียงใหม่ดังกล่าว (หรือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างอื่น ๆ) รวมส่วนของยีนสองยีนที่เคยแยกกัน ซึ่งมักจะให้ผลเป็นทรานสคริปต์และโปรตีนลูกผสมที่มีฤทธิ์ก่อเนื้องอก

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่การเคลื่อนย้ายตำแหน่งสร้างยีนลูกผสม วิธีการที่ยีนลูกผสมขับเคลื่อนการเกิดมะเร็ง คุณค่าของยีนลูกผสมในฐานะเครื่องหมายวินิจฉัย และวิธีการที่ใช้ในการตรวจจับ ยีนลูกผสมจะถูกพิจารณาในหัวข้อการทำโปรไฟล์โมเลกุลของเนื้องอก และอธิบายชีววิทยาและระเบียบวิธีวิจัย แทนที่จะให้คำแนะนำในการทดสอบหรือการรักษา

Core questions

• การเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซมสร้างยีนลูกผสมได้อย่างไร?
• ยีนลูกผสมขับเคลื่อนการเกิดมะเร็งด้วยกลไกใดบ้าง – โปรตีนลูกผสมเทียบกับการสลับโปรโมเตอร์?
• เหตุใดการรวมกันที่เฉพาะเจาะจงจึงเป็นลักษณะเฉพาะของการวินิจฉัยมะเร็งบางชนิด?
• มีการตรวจจับยีนลูกผสมอย่างไร และจุดแข็งของวิธีการทางเซลล์พันธุศาสตร์, FISH และการหาลำดับคืออะไร?

Key concepts

• การเคลื่อนย้ายตำแหน่งแบบสลับกัน
• ยีนลูกผสมและโปรตีนลูกผสม
• การแย่งชิงโปรโมเตอร์หรือเอนแฮนเซอร์
• การกระตุ้นไคเนสแบบต่อเนื่อง
• เครื่องหมายวินิจฉัยยีนลูกผสม
• จุดแตกหักและคู่ร่วมยีนลูกผสม
• การตรวจจับด้วย FISH, RT-PCR และการหาลำดับ RNA

Mechanisms

เมื่อการแตกหักของสายคู่บนโครโมโซมหนึ่งได้รับการซ่อมแซมผิดพลาดโดยการเชื่อมต่อกับการแตกหักบนโครโมโซมอื่น การเคลื่อนย้ายตำแหน่งที่เกิดขึ้นสามารถรวมลำดับการเข้ารหัสของยีนสองยีนเข้าด้วยกัน หรือย้ายยีนไปอยู่ถัดจากองค์ประกอบควบคุมที่แข็งแกร่ง กลไกการเกิดมะเร็งหลักสองประการจะตามมา ในประการแรก โปรตีนลูกผสมที่มีกิจกรรมใหม่หรือผิดปกติจะถูกผลิตขึ้น เช่น การรวมกันที่เชื่อมโดเมนไคเนสเข้ากับคู่ที่ทำให้เกิดการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่องและไม่ขึ้นกับลิแกนด์ ดังเช่นในยีนลูกผสม EML4-ALK ของมะเร็งปอด ในประการที่สอง การเคลื่อนย้ายตำแหน่งทำให้ยีนที่ปกติอยู่แล้วอยู่ภายใต้การควบคุมของโปรโมเตอร์หรือเอนแฮนเซอร์ที่ทำงานอยู่ ซึ่งขับเคลื่อนการแสดงออกที่มากเกินไป เนื่องจากยีนลูกผสมเดียวกันเกิดขึ้นซ้ำในชนิดของเนื้องอกที่กำหนด จึงทำหน้าที่ทั้งเป็นตัวขับเคลื่อนและเป็นเครื่องหมายวินิจฉัยที่มีความจำเพาะสูง ซึ่งสามารถตรวจจับได้ด้วยการทำคาริโอไทป์, การตรวจด้วยฟลูออเรสเซนต์อินไซตูไฮบริไดเซชัน, การทำปฏิกิริยาลูกโซ่พอลิเมอเรสแบบย้อนกลับ, หรือการหาลำดับอาร์เอ็นเอ

Clinical relevance

ยีนลูกผสมเป็นหนึ่งในตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดของมะเร็งที่กำหนดโดยโมเลกุล และมีบทบาทสำคัญทั้งในการวินิจฉัยและเหตุผลสำหรับการบำบัดแบบมุ่งเป้า รวมถึงสารที่มุ่งเป้าไปที่ยีนลูกผสมไคเนสในมะเร็งหลายชนิด บทความนี้อธิบายชีววิทยาและการตรวจจับยีนลูกผสม โดยระบุลักษณะกลไกและหลักฐาน และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกการทดสอบหรือการรักษาสำหรับแต่ละบุคคล

Epidemiology

ยีนลูกผสมที่เกิดขึ้นซ้ำเป็นตัวกำหนดส่วนสำคัญของมะเร็งเม็ดเลือดและมะเร็งเนื้อเยื่ออ่อน และเกิดขึ้นเป็นตัวขับเคลื่อนในกลุ่มย่อยของมะเร็งคาร์ซิโนมาที่พบบ่อย เช่น มะเร็งปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมา ยีนลูกผสมบางชนิดพบได้ในมะเร็งหลายชนิด ซึ่งสนับสนุนการจัดกลุ่มตามยีนลูกผสมที่ไม่ขึ้นกับเนื้อเยื่อ ในขณะที่การศึกษาจีโนมขนาดใหญ่ยังคงรวบรวมความชุกของยีนลูกผสมในมะเร็งชนิดต่าง ๆ

History

ความเชื่อมโยงระหว่างการเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซมกับมะเร็งได้รับการยืนยันด้วยการรับรู้ถึงการจัดเรียงใหม่ที่เฉพาะเจาะจงในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง และยีนลูกผสม BCR-ABL ซึ่งเป็นยีนลูกผสมก่อเนื้องอกที่กำหนดโดยโมเลกุลเป็นครั้งแรก ทศวรรษต่อมาได้ระบุยีนลูกผสมที่เกิดขึ้นซ้ำในมะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งต่อมน้ำเหลือง และมะเร็งเนื้อเยื่ออ่อน และการค้นพบยีนลูกผสม EML4-ALK ในมะเร็งปอดในปี 2007 ได้ขยายแนวคิดนี้ไปยังเนื้องอกแข็งที่พบบ่อย การศึกษาการดื้อยาที่ได้รับมาต่อการบำบัดแบบมุ่งเป้า เช่นใน BCR-ABL ได้ให้ความกระจ่างเพิ่มเติมว่ามะเร็งที่ขับเคลื่อนด้วยยีนลูกผสมมีการพัฒนาอย่างไร

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

การเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซมทำให้เกิดมะเร็งได้อย่างไร?

การเคลื่อนย้ายตำแหน่งสามารถสร้างยีนลูกผสมที่เข้ารหัสโปรตีนลูกผสมที่มีกิจกรรมผิดปกติ เช่น ไคเนสที่ทำงานอย่างต่อเนื่อง หรือสามารถย้ายยีนไปอยู่ถัดจากโปรโมเตอร์หรือเอนแฮนเซอร์ที่แข็งแกร่งซึ่งขับเคลื่อนการแสดงออกที่มากเกินไป ซึ่งทั้งสองอย่างนี้สามารถให้ข้อได้เปรียบในการเจริญเติบโตแก่เซลล์ได้

เหตุใดยีนลูกผสมจึงมีประโยชน์ในฐานะเครื่องหมายวินิจฉัย?

เนื่องจากยีนลูกผสมที่เฉพาะเจาะจงเกิดขึ้นซ้ำในมะเร็งบางชนิดและไม่ค่อยพบในที่อื่น การตรวจจับยีนลูกผสมที่มีลักษณะเฉพาะสามารถช่วยระบุชนิดของเนื้องอกได้อย่างจำเพาะสูง โดยใช้วิธีการต่างๆ เช่น FISH, RT-PCR หรือการหาลำดับ RNA