ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคและเป้าหมายการรักษาโรคมะเร็ง

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรค (predictive biomarker) คือลักษณะทางโมเลกุลของเนื้องอกที่บ่งชี้ถึงประโยชน์ที่น่าจะได้รับหรือไม่ได้รับจากการรักษาเฉพาะอย่าง ซึ่งแตกต่างจากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์ผลลัพธ์ของโรค (prognostic biomarker) ซึ่งสะท้อนถึงผลลัพธ์โดยไม่คำนึงถึงการรักษา ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคหลายชนิดสอดคล้องกับเป้าหมายการรักษา (therapeutic targets) ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนโรค (driver alterations) ที่ผลิตภัณฑ์โปรตีนสามารถถูกยับยั้งได้โดยตรง และการระบุตัวบ่งชี้เหล่านี้เป็นวัตถุประสงค์หลักของการทำโปรไฟล์โมเลกุลของเนื้องอก

Definition

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคคือลักษณะทางโมเลกุลหรือเซลล์ที่วัดได้ในเนื้อเยื่อเนื้องอก ซึ่งสัมพันธ์กับโอกาสในการตอบสนองหรือการดื้อต่อการรักษาเฉพาะอย่าง; เป้าหมายการรักษาคือการเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลหรือวิถีที่การรักษาถูกออกแบบมาเพื่อยับยั้งกิจกรรม และการเปลี่ยนแปลงที่สามารถดำเนินการได้คือการเปลี่ยนแปลงที่เชื่อมโยงกับการรักษาดังกล่าวด้วยหลักฐานที่เพียงพอ

Scope

บทความนี้ครอบคลุมคำจำกัดความของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรค ความแตกต่างจากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์ผลลัพธ์ของโรค แนวคิดของการเปลี่ยนแปลงที่สามารถดำเนินการได้หรือเป็นเป้าหมาย (actionable or targetable alteration) ประเภทของการทดสอบที่ใช้ในการวัดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพดังกล่าว และวิธีการจัดระดับหลักฐานสำหรับนัยสำคัญทางคลินิก บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและระเบียบวิธีวิจัย และไม่ได้แนะนำการรักษาหรือการทดสอบสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Core questions

• อะไรคือสิ่งที่ทำให้ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคแตกต่างจากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์ผลลัพธ์ของโรค?
• อะไรคือสิ่งที่ทำให้การเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนโรคเป็นเป้าหมายการรักษาที่จัดการได้?
• รูปแบบการทดสอบใดบ้างที่ใช้ในการวัดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรค และอะไรคือสิ่งที่ควบคุมความถูกต้องของการทดสอบเหล่านั้น?
• ความแข็งแกร่งของหลักฐานที่เชื่อมโยงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพกับการรักษาถูกจัดระดับและรายงานอย่างไร?

Key concepts

• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคเทียบกับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์ผลลัพธ์ของโรค
• การเปลี่ยนแปลงที่สามารถดำเนินการได้
• เป้าหมายการรักษา
• การทดสอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพร่วม
• กลไกการดื้อยา
• การพึ่งพายีนก่อมะเร็ง
• ระดับหลักฐานสำหรับนัยสำคัญทางคลินิก
• ความถูกต้องของการวิเคราะห์การทดสอบ

Mechanisms

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคทำงานได้เนื่องจากเนื้องอกที่ขึ้นอยู่กับโปรตีนหรือวิถีที่เปลี่ยนแปลงไปโดยเฉพาะจะมีความเปราะบางต่อการยับยั้งแบบเลือกสรร ซึ่งเป็นหลักการของการพึ่งพายีนก่อมะเร็ง (oncogene dependence) เมื่อการเปลี่ยนแปลงที่กระตุ้น (activating alteration) ทั้งขับเคลื่อนเนื้องอกและสามารถวัดได้ มันจะทำหน้าที่เป็นทั้งเป้าหมายและตัวบ่งชี้การตอบสนองไปพร้อมกัน เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ของ EGFR ที่กระตุ้นและสารยับยั้ง EGFR ในมะเร็งปอด ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจะถูกวัดด้วยวิธีการที่เหมาะสมกับประเภทของการเปลี่ยนแปลง รวมถึงการจัดลำดับ (sequencing) สำหรับการกลายพันธุ์และการหลอมรวม (fusions) การผสมพันธุ์ในแหล่งกำเนิด (in situ hybridization) สำหรับการเพิ่มจำนวน (amplifications) และการจัดเรียงใหม่ (rearrangements) และภูมิคุ้มกันเคมีเนื้อเยื่อ (immunohistochemistry) สำหรับการแสดงออกของโปรตีน เช่น programmed death-ligand 1 จากนั้นนัยสำคัญทางคลินิกของแต่ละสิ่งที่พบจะถูกจัดระดับตามหลักฐานที่จัดทำขึ้นในระดับชั้นมาตรฐาน และการดื้อยาอาจเกิดขึ้นได้เมื่อเนื้องอกมีการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมที่หลีกเลี่ยงหรือฟื้นฟูวิถีที่ถูกกำหนดเป้าหมาย

Clinical relevance

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคคือการเชื่อมโยงระหว่างการทำโปรไฟล์โมเลกุลและมะเร็งวิทยาแม่นยำ ซึ่งกำหนดกลุ่มย่อยที่การรักษาแบบมุ่งเป้าและการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันถูกศึกษา บทความนี้อธิบายแนวคิด การทดสอบ และกรอบหลักฐานที่เกี่ยวข้อง โดยอธิบายว่าหลักฐานการพยากรณ์โรคถูกสร้างและจัดประเภทอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกการรักษาหรือการทดสอบสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

ความชุกของการเปลี่ยนแปลงที่สามารถกำหนดเป้าหมายได้แตกต่างกันอย่างมากตามประเภทของมะเร็ง โดยบางชนิดถูกกำหนดโดยตัวขับเคลื่อนที่สามารถดำเนินการได้หนึ่งหรือสองสามตัวเป็นหลัก และบางชนิดถูกกำหนดโดยการเปลี่ยนแปลงที่หายากจำนวนมาก การวิเคราะห์ระดับจีโนมแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่ก่อให้เกิดมะเร็งในมะเร็งต่างๆ มาบรรจบกันในชุดของวิถีการส่งสัญญาณที่จำกัด ซึ่งเป็นกรอบว่าเนื้องอกที่ถูกทำโปรไฟล์มักจะมีลักษณะที่อาจเป็นเป้าหมายได้บ่อยเพียงใด

History

กระบวนทัศน์ของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคเริ่มเป็นรูปเป็นร่างขึ้นเมื่อการเปลี่ยนแปลงของเนื้องอกที่เฉพาะเจาะจงถูกเชื่อมโยงกับการตอบสนองต่อการรักษาที่ตรงกัน โดยเริ่มจากตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของ EGFR ที่กระตุ้นและสารยับยั้ง EGFR ในมะเร็งปอดในช่วงกลางทศวรรษ 2000 เมื่อการรักษาแบบมุ่งเป้าและการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันมีมากขึ้น การทดสอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ซึ่งรวมถึงการทดสอบโปรตีน เช่น programmed death-ligand 1 immunohistochemistry ได้กลายเป็นส่วนสำคัญของพยาธิวิทยามะเร็ง และมีการพัฒนาระเบียบวิธีมาตรฐานทางวิชาชีพเพื่อจัดระดับและรายงานนัยสำคัญทางคลินิกของการเปลี่ยนแปลงที่ตรวจพบ

Debates

ควรวัดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคและกำหนดเกณฑ์อย่างไร?

การทดสอบที่แตกต่างกันสำหรับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเดียวกันอาจให้ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกัน และจุดตัดสำหรับตัวบ่งชี้ที่ใช้โปรตีน เช่น programmed death-ligand 1 แตกต่างกันไปในแต่ละการทดสอบและบริบท ทำให้การประสานงานและการเลือกเกณฑ์เป็นความท้าทายทางระเบียบวิธีวิจัยที่ต่อเนื่อง

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์ผลลัพธ์ของโรค?

ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์โรคบ่งชี้ว่าเนื้องอกมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษาเฉพาะอย่างหรือไม่ ในขณะที่ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการพยากรณ์ผลลัพธ์ของโรคสะท้อนถึงแนวโน้มของโรคโดยไม่คำนึงถึงการรักษา บางครั้งตัวบ่งชี้เดียวสามารถให้ข้อมูลได้ทั้งสองประเภท

อะไรคือสิ่งที่ทำให้การเปลี่ยนแปลง 'สามารถดำเนินการได้'?

การเปลี่ยนแปลงจะถือว่าสามารถดำเนินการได้เมื่อมีหลักฐานที่เพียงพอเชื่อมโยงกับการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนหรือวิถีที่ได้รับผลกระทบ เพื่อให้การตรวจพบสามารถให้ข้อมูลที่เป็นเหตุผลสำหรับการรักษานั้น ความแข็งแกร่งของการเชื่อมโยงนี้จะถูกจัดระดับในระดับชั้นหลักฐานมาตรฐาน