ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์

ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์เป็นการวัดทั่วทั้งจีโนมที่สรุปว่าเนื้องอกมีการกลายพันธุ์มากน้อยเพียงใด แทนที่จะมุ่งเน้นไปที่ยีนเดี่ยวใดๆ ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกจะนับการกลายพันธุ์ของโซมาติกทั่วทั้งจีโนมที่วิเคราะห์ ในขณะที่ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์สะท้อนถึงความล้มเหลวเฉพาะของการซ่อมแซม DNA ที่ผิดพลาด ซึ่งสร้างรูปแบบที่โดดเด่นของการเปลี่ยนแปลงความยาวที่ลำดับซ้ำๆ ทั้งสองใช้เพื่อจำแนกเนื้องอกตามกระบวนการกลายพันธุ์พื้นฐาน

Definition

ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกคือจำนวนการกลายพันธุ์ของโซมาติกต่อหน่วยของจีโนมที่วิเคราะห์ (โดยทั่วไปแสดงเป็นต่อเมกะเบส); ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์คือการสะสมของการแทรกและการลบที่ลำดับซ้ำสั้นๆ แบบคู่ (ไมโครแซทเทลไลต์) ที่เกิดจากการซ่อมแซม DNA ที่ผิดพลาดบกพร่อง ทำให้เกิดฟีโนไทป์ของเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์สูงที่สามารถวัดได้ ซึ่งมักจะไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์คืออะไร ชีววิทยาการซ่อมแซม DNA ที่อยู่เบื้องหลังฟีโนไทป์ที่มีการกลายพันธุ์สูง วิธีการวัดแต่ละอย่าง และความสัมพันธ์ระหว่างกัน เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงระเบียบวิธีและแนวคิดภายในโปรไฟล์โมเลกุลของเนื้องอก และไม่ได้ให้คำแนะนำในการทดสอบหรือการรักษา

Core questions

• ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ถูกกำหนดและวัดได้อย่างไร?
• การซ่อมแซมที่ผิดพลาดบกพร่องทำให้เกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์และภาระการกลายพันธุ์สูงได้อย่างไร?
• การวัดทั่วทั้งจีโนมเหล่านี้มีความสัมพันธ์กันและกับการเปลี่ยนแปลงของยีนเฉพาะอย่างไร?
• ปัจจัยการวิเคราะห์ใดบ้างที่ส่งผลต่อความน่าเชื่อถือและความสามารถในการเปรียบเทียบของการวัดเหล่านี้ในแต่ละการทดสอบ?

Key concepts

• ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก (การกลายพันธุ์ต่อเมกะเบส)
• ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์
• ความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่ผิดพลาด
• ฟีโนไทป์ที่มีการกลายพันธุ์สูง
• ไมโครแซทเทลไลต์และแถบซ้ำ
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทั่วทั้งจีโนมเทียบกับยีนเดี่ยว
• การตรวจจับด้วย PCR, ภูมิคุ้มกันเคมี และการจัดลำดับ
• กระบวนการและลายเซ็นการกลายพันธุ์

Mechanisms

ระบบซ่อมแซม DNA ที่ผิดพลาดจะแก้ไขข้อผิดพลาดในการจับคู่เบสที่เกิดขึ้นระหว่างการจำลองแบบ และมีความสำคัญอย่างยิ่งที่ไมโครแซทเทลไลต์ ซึ่งการลื่นไถลทำให้เกิดการแทรกและการลบได้ง่าย เมื่อการซ่อมแซมที่ผิดพลาดบกพร่อง — ผ่านการกลายพันธุ์ของยีนหรือการปิดเสียงทางพันธุกรรม — ข้อผิดพลาดเหล่านี้จะไม่ได้รับการแก้ไข แถบซ้ำจะเปลี่ยนความยาว และเกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์; ความบกพร่องเดียวกันนี้ทำให้การกลายพันธุ์สะสมทั่วทั้งจีโนม ทำให้เกิดภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกสูง ดังนั้นความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์จึงเป็นสาเหตุทางโมเลกุลหนึ่งของภาระการกลายพันธุ์สูง แม้ว่าภาระสูงอาจเกิดจากกระบวนการอื่นๆ เช่น การสัมผัสสารก่อมะเร็งหรือข้อบกพร่องในการพิสูจน์อักษร ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ได้รับการประเมินโดย PCR ของตำแหน่งเครื่องหมาย โดยภูมิคุ้มกันเคมีสำหรับโปรตีนซ่อมแซมที่ผิดพลาด หรือจากข้อมูลการจัดลำดับ ในขณะที่ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกได้มาจากการนับการกลายพันธุ์ของโซมาติกทั่วทั้งแผง เอ็กโซม หรือจีโนม โดยผลลัพธ์จะไวต่อภูมิภาคที่วิเคราะห์และกฎการนับที่ใช้

Clinical relevance

การวัดทั่วทั้งจีโนมเหล่านี้ใช้เพื่อจำแนกเนื้องอกตามกระบวนการกลายพันธุ์ และได้รับการศึกษาว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ไม่จำเพาะเจาะจงเนื้อเยื่อในบริบทของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด บทความนี้อธิบายชีววิทยาพื้นฐาน การวัด และหลักฐาน; อธิบายว่าเครื่องหมายเหล่านี้ถูกกำหนดและศึกษาอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาสำหรับบุคคลใดๆ

Epidemiology

การจัดลำดับชุดเนื้องอกขนาดใหญ่มากแสดงให้เห็นว่าภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกครอบคลุมหลายอันดับความสำคัญทั้งในและระหว่างชนิดของมะเร็ง โดยมีภาระสูงสุดในมะเร็งที่เชื่อมโยงกับการสัมผัสสารก่อกลายพันธุ์หรือข้อบกพร่องในการซ่อมแซม เนื้องอกที่ไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์เป็นส่วนน้อยที่สามารถระบุได้ในมะเร็งหลายชนิด และมีลักษณะเฉพาะคือมีการกลายพันธุ์สูง และการวัดทั้งสองมีความสัมพันธ์กันแต่ไม่สามารถใช้แทนกันได้

History

ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ได้รับการอธิบายในทศวรรษ 1990 ในบริบทของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่ไม่ใช่ติ่งเนื้อทางพันธุกรรมและความบกพร่องในการซ่อมแซมที่ผิดพลาด และแผงเครื่องหมายที่เป็นเอกฉันท์และคำแนะนำในการทดสอบได้รับการจัดตั้งขึ้นในภายหลัง การจัดลำดับขนาดใหญ่ในทศวรรษ 2010 ได้กำหนดภูมิทัศน์ทั่วทั้งจีโนมของภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกในมะเร็งต่างๆ และการศึกษาการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดดึงความสนใจไปที่ความบกพร่องในการซ่อมแซมที่ผิดพลาดและภาระการกลายพันธุ์สูงว่าเป็นคุณสมบัติทางโมเลกุลข้ามเนื้องอก ซึ่งรวมทั้งสองอย่างเป็นองค์ประกอบของการจำแนกเนื้องอก

Debates

ควรวัดภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและกำหนดเกณฑ์อย่างไร?

การประมาณภาระการกลายพันธุ์ขึ้นอยู่กับภูมิภาคจีโนมที่วิเคราะห์ การทดสอบ และกฎการนับตัวแปร ดังนั้นค่าจึงไม่สามารถเปรียบเทียบกันได้โดยตรงในแต่ละแพลตฟอร์ม และการเลือกเกณฑ์สำหรับการกำหนดเนื้องอกที่มีภาระสูงยังคงเป็นปัญหาการประสานงานที่กำลังดำเนินการอยู่

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์เป็นสิ่งเดียวกันหรือไม่?

ไม่ ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์เป็นลายเซ็นเฉพาะของความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ที่ผิดพลาดที่พบในลำดับซ้ำๆ ในขณะที่ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกเป็นการนับการกลายพันธุ์ของโซมาติกทั่วทั้งจีโนม; ความบกพร่องในการซ่อมแซมที่ผิดพลาดเพิ่มภาระการกลายพันธุ์ แต่ภาระสูงอาจเกิดจากสาเหตุอื่นได้ ดังนั้นทั้งสองจึงมีความสัมพันธ์กันแต่แตกต่างกัน

เหตุใดค่าภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกจึงแตกต่างกันระหว่างห้องปฏิบัติการ?

เนื่องจากการวัดขึ้นอยู่กับส่วนใดของจีโนมที่ถูกจัดลำดับ ความลึกและคุณภาพของการทดสอบ และกฎที่ใช้ในการนับการกลายพันธุ์ ผลลัพธ์จากแพลตฟอร์มที่แตกต่างกันจึงไม่สามารถเปรียบเทียบกันได้โดยตรง ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการประสานงานและการกำหนดมาตรฐานเกณฑ์จึงเป็นที่ถกเถียงกันอย่างแข็งขัน