การเกิดมะเร็งและการดำเนินไปหลายขั้นตอน

การเกิดมะเร็งเป็นกระบวนการที่เซลล์ปกติเปลี่ยนไปเป็นเซลล์มะเร็งผ่านการสะสมของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอิพิเจเนติกส์อย่างเป็นขั้นเป็นตอน แทนที่จะเป็นเหตุการณ์เดียว มะเร็งมักจะพัฒนาไปเป็นเวลาหลายปี เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงที่ต่อเนื่องกันผลักดันประชากรเซลล์ผ่านการเริ่มต้น การส่งเสริม และการดำเนินไปสู่การเป็นมะเร็งร้ายที่ลุกลาม

Definition

การเกิดมะเร็งและการดำเนินไปหลายขั้นตอนเป็นกระบวนการที่เซลล์ปกติกลายเป็นเซลล์มะเร็งร้ายผ่านการได้รับมาซึ่งการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้ทางพันธุกรรมอย่างต่อเนื่อง โดยก้าวหน้าผ่านขั้นตอนที่สามารถระบุได้ — การเริ่มต้น การส่งเสริม และการดำเนินไป — ภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือกของวิวัฒนาการของโคลน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมลักษณะการพัฒนาของมะเร็งแบบหลายขั้นตอน ลำดับการเริ่มต้น-ส่งเสริม-ดำเนินไปแบบคลาสสิก มุมมองแบบจำลองทางพันธุกรรมที่แสดงให้เห็นโดยการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก วิวัฒนาการของโคลนในฐานะกลไกขับเคลื่อนการดำเนินไป และสาเหตุภายนอกหลักของการเกิดมะเร็ง โดยถือว่าสิ่งเหล่านี้เป็นกลไกของโรค ไม่ใช่คำแนะนำในการคัดกรองหรือการป้องกันทางคลินิก

Core questions

• ทำไมมะเร็งจึงพัฒนาเป็นหลายขั้นตอนแทนที่จะเกิดขึ้นพร้อมกันทั้งหมด?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเริ่มต้น การส่งเสริม และการดำเนินไป?
• วิวัฒนาการของโคลนมีผลต่อการพัฒนาของเนื้องอกอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป?
• ปัจจัยภายนอกและภายในใดบ้างที่เริ่มต้นและส่งเสริมการเกิดมะเร็ง?

Key concepts

• การเริ่มต้น การส่งเสริม และการดำเนินไป
• สารก่อมะเร็งทางเคมี กายภาพ และชีวภาพ
• วิวัฒนาการและการคัดเลือกของโคลน
• การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอิพิเจเนติกส์
• การเกิดมะเร็งแบบ Field cancerization
• รอยโรคก่อนเป็นมะเร็งและรอยโรคตั้งต้น
• ไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็ง
• ระยะแฝงของการพัฒนามะเร็ง

Key theories

แบบจำลองทางพันธุกรรมแบบหลายขั้นตอนของการเกิดเนื้องอก

แบบจำลองที่พัฒนามาจากมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ซึ่งระบุว่าการเกิดเนื้องอกดำเนินไปผ่านการสะสมของการเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นระเบียบในยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกที่เฉพาะเจาะจง โดยภาระรวมของการเปลี่ยนแปลงมีความสำคัญมากกว่าลำดับที่แน่นอน

วิวัฒนาการของโคลนของเนื้องอก

ข้อเสนอที่ว่าเนื้องอกเกิดขึ้นจากเซลล์เดียวและดำเนินไปผ่านการกลายพันธุ์และการคัดเลือกตามธรรมชาติหลายรอบ ทำให้เกิดโคลนย่อยที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม ซึ่งจะถูกคัดเลือกให้เป็นสายพันธุ์ที่รุนแรงขึ้น

Mechanisms

การเกิดมะเร็งเริ่มต้นด้วยการเริ่มต้น ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ในเซลล์เป้าหมาย ตามด้วยการส่งเสริม ซึ่งเซลล์ที่เริ่มต้นจะขยายตัวแบบโคลนภายใต้สิ่งกระตุ้นการเพิ่มจำนวน และการดำเนินไป ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมจะทำให้เกิดคุณสมบัติที่เป็นมะเร็งร้ายและลุกลามมากขึ้นเรื่อยๆ แบบจำลองลำไส้ใหญ่และทวารหนักแสดงให้เห็นว่าการสะสมของการเปลี่ยนแปลงในยีนบางชนิดอย่างเป็นระเบียบนั้นมาพร้อมกับการก้าวหน้าทางจุลพยาธิวิทยาจากเยื่อบุปกติผ่านอะดีโนมาไปจนถึงคาร์ซิโนมา ตลอดกระบวนการนี้ วิวัฒนาการของโคลนจะคัดเลือกโคลนย่อยที่มีความได้เปรียบในการเจริญเติบโต ทำให้เกิดความหลากหลายทางพันธุกรรม สาเหตุภายนอก — สารก่อมะเร็งทางเคมี รังสี และไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็ง — เป็นตัวกระตุ้นหรือเร่งเหตุการณ์เริ่มต้นและส่งเสริม

Clinical relevance

มุมมองแบบหลายขั้นตอนอธิบายว่าทำไมมะเร็งมักจะมีระยะแฝงนาน ทำไมรอยโรคก่อนเป็นมะเร็งจึงมีอยู่ และทำไมการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลจึงสามารถเกิดขึ้นก่อนที่จะมีอาการของโรคอย่างชัดเจน — แนวคิดเหล่านี้เป็นข้อมูลให้แก่นักพยาธิวิทยาและนักเนื้องอกวิทยาในการตีความรอยโรคตั้งต้นและการวิวัฒนาการของเนื้องอก บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและให้ความรู้ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการคัดกรอง การป้องกัน หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

มะเร็งหลายชนิดแสดงให้เห็นระยะแฝงที่ยาวนานระหว่างการสัมผัสสารก่อมะเร็งกับโรคทางคลินิก ซึ่งสอดคล้องกับความจำเป็นในการสะสมการเปลี่ยนแปลงหลายอย่าง มะเร็งจำนวนมากทั่วโลกมีสาเหตุมาจากเชื้อโรค โดยเฉพาะไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็ง ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวเริ่มต้นหรือตัวส่งเสริม

History

การศึกษาเชิงทดลองเกี่ยวกับการเกิดมะเร็งจากสารเคมีในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ได้สร้างลำดับการเริ่มต้น-ส่งเสริม-ดำเนินไป การสังเคราะห์วิวัฒนาการของโคลนของ Nowell ในปี 1976 ได้กำหนดให้การดำเนินไปของเนื้องอกเป็นการคัดเลือกตามธรรมชาติของร่างกาย และแบบจำลองลำไส้ใหญ่และทวารหนักในปี 1990 ได้ให้คำอธิบายทางพันธุกรรมที่เป็นรูปธรรมของการเกิดเนื้องอกแบบหลายขั้นตอน การจัดลำดับดีเอ็นเอสมัยใหม่ได้ปรับปรุงแนวคิดเหล่านี้ให้เป็นการสร้างใหม่โดยละเอียดของวิวัฒนาการของโคลน

Debates

การสะสมของการเปลี่ยนแปลงระหว่างการดำเนินไปมีความเป็นระเบียบเพียงใด?

แบบจำลองลำไส้ใหญ่และทวารหนักดั้งเดิมเน้นลำดับการเปลี่ยนแปลงที่ต้องการ แต่ผลงานในภายหลังเน้นว่าการสะสมของการเปลี่ยนแปลงทั้งหมด และวิวัฒนาการของโคลนแบบแตกแขนงมากกว่าแบบเส้นตรงอย่างเคร่งครัด อาจมีความสำคัญมากกว่าลำดับที่ตายตัว

Key figures

• Eric Fearon
• Bert Vogelstein
• Peter Nowell
• Mel Greaves

Seminal works

• nowell-1976
• fearon-vogelstein-1990
• greaves-maley-2012

Frequently asked questions

ทำไมมะเร็งจึงใช้เวลาหลายปีในการพัฒนา?

เนื่องจากมะเร็งร้ายมักจะต้องมีการสะสมของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอิพิเจเนติกส์หลายอย่างอย่างเป็นขั้นเป็นตอน และการขยายตัวของโคลนที่การเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นทำให้เกิดขึ้นได้ จึงมักมีระยะแฝงที่ยาวนานระหว่างเหตุการณ์เริ่มต้นกับมะเร็งที่ตรวจพบได้ทางคลินิก

ความแตกต่างระหว่างการเริ่มต้นและการส่งเสริมคืออะไร?

การเริ่มต้นคือการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ในเซลล์เป้าหมาย ในขณะที่การส่งเสริมคือการขยายตัวของโคลนของเซลล์ที่เริ่มต้นนั้น ซึ่งมักจะย้อนกลับได้ และถูกขับเคลื่อนโดยสิ่งกระตุ้นการเพิ่มจำนวน