จุลภาคสิ่งแวดล้อมของเนื้องอกและการสร้างหลอดเลือดใหม่

เนื้องอกไม่ได้เป็นเพียงก้อนของเซลล์มะเร็ง แต่เป็นระบบนิเวศคล้ายอวัยวะที่เซลล์ร้ายอยู่ร่วมกับเซลล์ที่ไม่ร้ายที่ถูกดึงเข้ามา, เมทริกซ์นอกเซลล์, และระบบหลอดเลือดที่สร้างขึ้นใหม่ จุลภาคสิ่งแวดล้อมของเนื้องอกสนับสนุนการเจริญเติบโตและการลุกลาม และการสร้างหลอดเลือดใหม่ — การชักนำให้เกิดหลอดเลือดใหม่ — เป็นขั้นตอนสำคัญที่ช่วยให้เนื้องอกได้รับออกซิเจนและสารอาหารเพื่อขยายตัว

Definition

จุลภาคสิ่งแวดล้อมของเนื้องอกคือสภาพแวดล้อมทั้งที่เป็นเซลล์และไม่ใช่เซลล์ที่ล้อมรอบเซลล์มะเรเร็ง — รวมถึงไฟโบรบลาสต์, เซลล์ภูมิคุ้มกัน, เซลล์บุผนังหลอดเลือด, และเมทริกซ์นอกเซลล์ — และการสร้างหลอดเลือดใหม่คือกระบวนการที่เนื้องอกชักนำให้เกิดการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่จากหลอดเลือดที่มีอยู่เพื่อรองรับการขยายตัวของมัน

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมองค์ประกอบของเซลล์และโครงสร้างของจุลภาคสิ่งแวดล้อมของเนื้องอก, การเปลี่ยนผ่านสู่การสร้างหลอดเลือดใหม่ที่กระตุ้นการก่อตัวของหลอดเลือดใหม่, โครงสร้างและการทำงานที่ผิดปกติของหลอดเลือดในเนื้องอก, และการส่งสัญญาณแบบสองทางระหว่างเนื้องอกและสโตรมา โดยจะพิจารณาสิ่งเหล่านี้ในเชิงชีววิทยา ไม่ใช่เป็นแนวทางในการรักษาด้วยยาต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่หรือการบำบัดอื่น ๆ

Core questions

• เซลล์และโครงสร้างที่ไม่ร้ายใดบ้างที่ประกอบขึ้นเป็นจุลภาคสิ่งแวดล้อมของเนื้องอก?
• ทำไมและอย่างไรที่เนื้องอกกระตุ้นการก่อตัวของหลอดเลือดใหม่?
• หลอดเลือดในเนื้องอกแตกต่างจากหลอดเลือดปกติอย่างไร?
• เซลล์เนื้องอกและเซลล์สโตรมาสื่อสารกันอย่างไรเพื่อสนับสนุนการลุกลาม?

Key concepts

• ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง
• เซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมในเนื้องอก
• การปรับเปลี่ยนเมทริกซ์นอกเซลล์
• การเปลี่ยนผ่านสู่การสร้างหลอดเลือดใหม่
• ปัจจัยส่งเสริมและต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่
• หลอดเลือดในเนื้องอกที่ผิดปกติ
• ภาวะขาดออกซิเจน
• การสื่อสารข้ามเซลล์ระหว่างเนื้องอกและสโตรมา

Key theories

การพึ่งพาการสร้างหลอดเลือดใหม่ในการเจริญเติบโตของเนื้องอก

ข้อเสนอที่ว่าเนื้องอกแข็งไม่สามารถเติบโตเกินขนาดเล็กได้หากไม่กระตุ้นการสร้างหลอดเลือดของตัวเอง ทำให้การเปลี่ยนผ่านสู่การสร้างหลอดเลือดใหม่เป็นขั้นตอนสำคัญและมีการควบคุมในการลุกลามของเนื้องอก

สโตรมาในฐานะผู้มีส่วนร่วมอย่างแข็งขัน

มุมมองที่ว่าเซลล์ที่ไม่ร้ายที่ถูกดึงเข้ามาในจุลภาคสิ่งแวดล้อมไม่ใช่ผู้สังเกตการณ์เฉยๆ แต่เป็นผู้มีส่วนร่วมอย่างแข็งขันที่สามารถส่งเสริม — และในบางบริบทก็ยับยั้ง — การเจริญเติบโต, การรุกราน, และการสร้างหลอดเลือดใหม่ของเนื้องอก

Mechanisms

เมื่อเนื้องอกเติบโตขึ้น ระยะห่างจากหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นจะทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (hypoxia) ซึ่งกระตุ้นสัญญาณส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ทำให้สมดุลเอียงไปสู่การก่อตัวของหลอดเลือดใหม่ — ซึ่งเรียกว่าการเปลี่ยนผ่านสู่การสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenic switch) หลอดเลือดที่เกิดขึ้นมีโครงสร้างและการทำงานที่ผิดปกติ: ไม่เป็นระเบียบ, รั่วซึม, และไม่มีประสิทธิภาพ ภายในจุลภาคสิ่งแวดล้อม ไฟโบรบลาสต์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง, เซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึม, และเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ถูกปรับเปลี่ยนจะจัดหาสารกระตุ้นการเจริญเติบโต, เอนไซม์โปรติเอส, และการสนับสนุนโครงสร้าง การส่งสัญญาณเป็นแบบสองทาง: เซลล์เนื้องอกจะปรับเปลี่ยนสโตรมา และเซลล์สโตรมาก็จะส่งผลต่อพฤติกรรมของเนื้องอก ซึ่งบางครั้งส่งเสริมและบางครั้งก็ยับยั้งศักยภาพของเซลล์ร้าย

Clinical relevance

จุลภาคสิ่งแวดล้อมและหลอดเลือดในเนื้องอกมีผลต่อวิธีการที่เนื้องอกเติบโต, วิธีที่ยาเข้าถึงเนื้องอก, และวิธีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นเหตุผลสำหรับการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่การสร้างหลอดเลือดใหม่หรือสโตรมา เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

History

สมมติฐานของ Judah Folkman ในปี 1971 ที่ว่าการเจริญเติบโตของเนื้องอกขึ้นอยู่กับการสร้างหลอดเลือดใหม่ ได้เปลี่ยนมุมมองของหลอดเลือดให้เป็นเป้าหมายและกระตุ้นการวิจัยหลายทศวรรษเกี่ยวกับปัจจัยส่งเสริมและต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ งานวิจัยต่อมาได้อธิบายลักษณะโครงสร้างที่ผิดปกติของหลอดเลือดในเนื้องอกและขยายความสนใจจากหลอดเลือดเพียงอย่างเดียวไปยังจุลภาคสิ่งแวดล้อมทั้งหมด โดยตระหนักว่าเซลล์สโตรมาและเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกดึงเข้ามามีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการลุกลามของเนื้องอก

Debates

สโตรมาส่งเสริมเนื้องอกเสมอไปหรือไม่?

แม้ว่าจุลภาคสิ่งแวดล้อมส่วนใหญ่จะสนับสนุนการเจริญเติบโตของเนื้องอก แต่สัญญาณบางอย่างจากสโตรมาก็ยับยั้งพฤติกรรมของเซลล์ร้ายได้ ดังนั้นผลสุทธิของจุลภาคสิ่งแวดล้อมจึงขึ้นอยู่กับบริบทมากกว่าที่จะเป็นไปในทางส่งเสริมเนื้องอกอย่างสม่ำเสมอ

Key figures

• Judah Folkman
• Rakesh Jain
• Peter Carmeliet
• Douglas Hanahan
• Lisa Coussens
• Robert Kerbel

Seminal works

• folkman-1971
• carmeliet-jain-2000
• hanahan-coussens-2012

Frequently asked questions

ทำไมเนื้องอกต้องสร้างหลอดเลือดใหม่?

เมื่อเนื้องอกมีขนาดเกินกว่าขีดจำกัดการแพร่กระจายของออกซิเจนและสารอาหาร มันจึงต้องกระตุ้นการสร้างหลอดเลือดใหม่เพื่อสร้างระบบหลอดเลือดที่รองรับการเจริญเติบโตอย่างต่อเนื่อง

จุลภาคสิ่งแวดล้อมของเนื้องอกคืออะไร?

มันคือระบบนิเวศที่ล้อมรอบเซลล์มะเร็ง ประกอบด้วยไฟโบรบลาสต์ที่ถูกดึงเข้ามา, เซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์บุผนังหลอดเลือด, หลอดเลือด, และเมทริกซ์นอกเซลล์ ซึ่งทั้งหมดนี้มีปฏิสัมพันธ์กับเนื้องอกและส่งผลต่อพฤติกรรมของมัน