ตัวรับไทโรซีนไคเนส

ตัวรับไทโรซีนไคเนส (RTKs) เป็นตระกูลใหญ่ของตัวรับบนผิวเซลล์แบบผ่านครั้งเดียว ซึ่งโดเมนในไซโตพลาสซึมจะเร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตไปยังหมู่ไทโรซีน การจับกับลิแกนด์จะกระตุ้นไคเนส และฟอสโฟไทโรซีนที่เกิดขึ้นจะทำหน้าที่เป็นรหัสการเรียกโปรตีนส่งสัญญาณปลายน้ำ ทำให้ RTKs เป็นตัวส่งสัญญาณหลักของการเจริญเติบโต การเปลี่ยนแปลงสภาพ และสัญญาณเมตาบอลิซึม

Definition

ตัวรับไทโรซีนไคเนสคือตัวรับแบบข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีโดเมนโปรตีน-ไทโรซีนไคเนสในตัว ซึ่งเมื่อจับกับลิแกนด์แล้ว จะเติมฟอสเฟตให้ตัวเองและเติมฟอสเฟตให้สารตั้งต้นบนไทโรซีน จึงเป็นการเริ่มต้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมสถาปัตยกรรมร่วมกันของ RTKs (บริเวณจับลิแกนด์นอกเซลล์, เฮลิกซ์เดี่ยวที่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์, โดเมนไคเนสภายในเซลล์), กลไกการกระตุ้นที่เกิดจากลิแกนด์และการเติมฟอสเฟตให้ตัวเองแบบข้ามโมเลกุล, การเรียกตัวกระตุ้นโดยอาศัยฟอสโฟไทโรซีน, และการส่งสัญญาณปลายน้ำหลัก เนื้อหานี้เป็นหัวข้ออ้างอิงทางชีวเคมีและไม่มีคำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ลักษณะโครงสร้างใดที่กำหนดตระกูลตัวรับไทโรซีนไคเนส?
• การจับกับลิแกนด์เปลี่ยนไคเนสจากสถานะไม่ทำงานไปเป็นสถานะทำงานได้อย่างไร?
• ตำแหน่งการเติมฟอสเฟตให้ตัวเองเข้ารหัสการเรียกโปรตีนปลายน้ำได้อย่างไร?
• RTKs กระตุ้นการส่งสัญญาณแบบใดและถูกปิดการทำงานได้อย่างไร?

Key concepts

• สถาปัตยกรรมแบบข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ครั้งเดียว
• โดเมนไทโรซีนไคเนสในตัว
• การเกิดไดเมอร์ที่เกิดจากลิแกนด์
• การเติมฟอสเฟตให้ตัวเองแบบข้ามโมเลกุล
• ตำแหน่งเชื่อมต่อฟอสโฟไทโรซีน
• ตัวกระตุ้นโดเมน SH2 และ PTB
• การส่งสัญญาณ RAS-MAPK และ PI3K-AKT
• การลดระดับตัวรับโดยการนำเข้าเซลล์

Key theories

การเติมฟอสเฟตให้ตัวเองแบบข้ามโมเลกุลเมื่อเกิดไดเมอร์

การเกิดไดเมอร์หรือโอลิโกเมอร์ที่เกิดจากลิแกนด์จะนำโดเมนไคเนสสองโดเมนมาอยู่ใกล้กัน เพื่อให้แต่ละโดเมนเติมฟอสเฟตให้อีกโดเมนหนึ่ง ซึ่งจะปลดปล่อยการยับยั้งตัวเองของวงกระตุ้นและสร้างตำแหน่งเชื่อมต่อฟอสโฟไทโรซีนที่เป็นจุดเริ่มต้นของการส่งสัญญาณปลายน้ำ

Mechanisms

RTK ประกอบด้วยบริเวณจับลิแกนด์นอกเซลล์, เฮลิกซ์เดี่ยวที่ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์, และโดเมนไทโรซีนไคเนสในไซโตพลาสซึม ในสภาวะพัก ไคเนสจะถูกยับยั้งโดยปฏิกิริยาการยับยั้งตัวเอง ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับวงกระตุ้น การจับกับลิแกนด์จะส่งเสริมการเกิดไดเมอร์ของตัวรับ (หรือจัดเรียงไดเมอร์ที่เกิดขึ้นแล้วใหม่) ทำให้โดเมนไคเนสทั้งสองอยู่ในตำแหน่งที่สามารถเติมฟอสเฟตให้กันและกันแบบข้ามโมเลกุลได้ การเติมฟอสเฟตของวงกระตุ้นจะทำให้โครงสร้างที่ทำงานอยู่มีความเสถียร และการเติมฟอสเฟตให้ตัวเองเพิ่มเติมบนไทโรซีนบริเวณใกล้เยื่อหุ้มเซลล์และปลาย C-terminus จะสร้างตำแหน่งเชื่อมต่อ โปรตีนที่มีโดเมน SH2 หรือ PTB — ตัวปรับสัญญาณ เช่น GRB2 และเอนไซม์ เช่น PI3K และ PLCγ — จะจับกับฟอสโฟไทโรซีนเหล่านี้และส่งสัญญาณผ่านทาง RAS-MAPK และ PI3K-AKT การส่งสัญญาณจะสิ้นสุดลงโดยไทโรซีนฟอสฟาเตส และโดยการนำเข้าเซลล์และการย่อยสลายตัวรับที่เกิดจากลิแกนด์

Clinical relevance

การกระตุ้น RTK อย่างต่อเนื่อง — ผ่านการเพิ่มจำนวนยีน, การกลายพันธุ์, หรือการรวมตัว — เป็นปัจจัยขับเคลื่อนที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในมะเร็งหลายชนิด และ RTKs เป็นเป้าหมายของสารยับยั้งไคเนสและแอนติบอดีจำนวนมาก เนื้อหานี้อธิบายชีวเคมีของตระกูลตัวรับและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

RTKs ถูกกำหนดในระดับโมเลกุลในทศวรรษ 1980 เมื่อการโคลนเผยให้เห็นว่าตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังและตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่เกี่ยวข้องมีกิจกรรมไทโรซีนไคเนสในตัวที่คล้ายคลึงกับผลิตภัณฑ์ของยีนก่อมะเร็งบางชนิด การสังเคราะห์ในปี 1990 โดย Ullrich และ Schlessinger ได้วางกรอบตรรกะการกระตุ้น และงานโครงสร้างและชีวเคมีที่ตามมาได้ชี้แจงว่าการเกิดไดเมอร์, การปลดปล่อยการยับยั้งตัวเอง, และการเชื่อมต่อฟอสโฟไทโรซีนเปลี่ยนการจับให้เป็นการส่งสัญญาณได้อย่างไร

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

โดเมนไคเนสของตัวรับเติมฟอสเฟตให้สารใดจริงๆ?

มันถ่ายโอนหมู่ฟอสเฟตไปยังหมู่ไทโรซีน — ทั้งบนตัวรับเอง (การเติมฟอสเฟตให้ตัวเอง) และบนโปรตีนสารตั้งต้นปลายน้ำ — และฟอสโฟไทโรซีนที่เกิดขึ้นจะทำหน้าที่เป็นตำแหน่งจับที่เรียกโปรตีนส่งสัญญาณ

เหตุใดการเกิดไดเมอร์จึงกระตุ้นไคเนส?

การจับคู่โดเมนไคเนสสองโดเมนทำให้แต่ละโดเมนสามารถเติมฟอสเฟตให้อีกโดเมนหนึ่งแบบข้ามโมเลกุลได้ ซึ่งจะปลดปล่อยการยับยั้งตัวเองที่ทำให้ไคเนสที่แยกตัวอยู่นั้นไม่ทำงาน และล็อกให้อยู่ในโครงสร้างที่ทำงานอยู่