หลักการของเคมีบำบัดแบบออกฤทธิ์ทำลายเซลล์

เคมีบำบัดแบบออกฤทธิ์ทำลายเซลล์ (Cytotoxic chemotherapy) ใช้ยาที่ทำลาย DNA หรือรบกวนการแบ่งเซลล์เพื่อฆ่าเซลล์ที่เพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็ว หลักการของเคมีบำบัดนี้ ได้แก่ จลนพลศาสตร์การฆ่าเซลล์ (cell-kill kinetics) วงจรเซลล์เป็นเป้าหมาย ความเข้มข้นของยา (dose intensity) การกำหนดตารางเวลา และความเป็นพิษที่เกิดจากการทำลายเนื้อเยื่อปกติที่กำลังแบ่งตัว ซึ่งเป็นรากฐานคลาสสิกของการรักษามะเร็งแบบทั่วร่างกาย (systemic cancer therapy) ที่นำไปสู่การพัฒนากลุ่มยาแบบมุ่งเป้า (targeted) และภูมิคุ้มกันบำบัด (immune approaches) ในเวลาต่อมา

Definition

เคมีบำบัดแบบออกฤทธิ์ทำลายเซลล์ คือการรักษามะเร็งด้วยยาที่ฆ่าเซลล์โดยการทำลาย DNA การยับยั้งการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ หรือการรบกวนกลไกการแบ่งเซลล์ (mitotic apparatus) โดยอาศัยอัตราการเพิ่มจำนวนที่สูงของเนื้องอกหลายชนิด ในขณะเดียวกันก็ส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อปกติที่กำลังแบ่งตัวด้วย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตรรกะทางเภสัชวิทยาของสารออกฤทธิ์ทำลายเซลล์: กลุ่มยาหลัก กลไกการออกฤทธิ์ต่อเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว แบบจำลองจลนพลศาสตร์ที่อธิบายการให้ยาและการกำหนดตารางเวลา พื้นฐานของความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา (dose-limiting toxicity) และการเกิดการดื้อยา เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและไม่มีตารางการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• กลุ่มยาเคมีบำบัดหลักๆ ทำลายเซลล์มะเร็งได้อย่างไร?
• จลนพลศาสตร์การฆ่าเซลล์มีความหมายอย่างไรต่อขนาดยาและการกำหนดตารางเวลา?
• เหตุใดเนื้อเยื่อปกติที่กำลังแบ่งตัวจึงเป็นแหล่งที่มาของความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา?
• การดื้อต่อสารออกฤทธิ์ทำลายเซลล์เกิดขึ้นได้อย่างไรและเพราะเหตุใด?

Key concepts

• สารกลุ่ม Alkylating agents
• สารกลุ่ม Antimetabolites
• สารกลุ่ม Topoisomerase inhibitors
• สารกลุ่ม Antimicrotubule agents
• ความจำเพาะต่อระยะของวงจรเซลล์ (Cell-cycle phase specificity)
• ความเข้มข้นของยาและการกำหนดตารางเวลา (Dose intensity and scheduling)
• ดัชนีการรักษาและความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา (Therapeutic index and dose-limiting toxicity)
• การกดไขกระดูกและความเป็นพิษต่อเยื่อบุ (Myelosuppression and mucosal toxicity)
• การดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง (Acquired drug resistance)

Key theories

สมมติฐาน Log-kill (fractional-kill)

ยาเคมีบำบัดในแต่ละขนาดยาจะฆ่าเซลล์เนื้องอกในสัดส่วนที่คงที่ ไม่ใช่จำนวนที่คงที่ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องให้ยาเป็นรอบซ้ำๆ เพื่อลดจำนวนเซลล์ขนาดใหญ่ไปสู่การกำจัดให้หมดสิ้น กรอบแนวคิดนี้ได้มาจากจลนพลศาสตร์ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวจากการทดลอง ซึ่งเป็นรากฐานของเหตุผลในการให้ยาเป็นรอบ

สมมติฐาน Goldie-Coldman

เนื้องอกจะสะสมเซลล์กลายพันธุ์ที่ดื้อยาตามสัดส่วนของขนาดเนื้องอกและอัตราการกลายพันธุ์โดยธรรมชาติ ดังนั้นการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ และการใช้ยาร่วมกันที่ไม่เกิดการดื้อยาร่วมกันจึงเป็นที่นิยมเพื่อจำกัดการเกิดการดื้อยา

Mechanisms

สารออกฤทธิ์ทำลายเซลล์มีกลไกการออกฤทธิ์ที่เกี่ยวข้องกับกลไกการแบ่งเซลล์ สารกลุ่ม Alkylating agents และสารประกอบแพลทินัมจะสร้าง DNA adducts และ cross-links; สารกลุ่ม Antimetabolites จะเลียนแบบสารตั้งต้นของนิวคลีโอไทด์และยับยั้งการสังเคราะห์ DNA; สารกลุ่ม Topoisomerase inhibitors จะดักจับเอนไซม์ที่ช่วยคลายความเครียดจากการบิดตัวของ DNA ทำให้เกิดการแตกหักของสาย DNA; และสารกลุ่ม Antimicrotubule agents จะรบกวนการสร้างแกนสปินเดิล (spindle formation) เพื่อยับยั้งการแบ่งเซลล์ เนื่องจากการทำลายเซลล์ที่ร้ายแรงเกิดขึ้นในระหว่างวงจรเซลล์ ยาหลายชนิดจึงออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดกับเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว และเนื้องอกที่มีอัตราการเติบโตสูง (high growth fraction) ก็จะมีความไวต่อยามากขึ้นด้วย การพึ่งพาการเพิ่มจำนวนของเซลล์นี้ยังอธิบายถึงความเป็นพิษจำเพาะที่เกิดขึ้นกับไขกระดูก เยื่อบุทางเดินอาหาร และรูขุมขน ซึ่งเป็นปัจจัยจำกัดขนาดยาที่สามารถให้ได้ จลนพลศาสตร์การฆ่าเซลล์แบบ log-kill ของ Skipper และแบบจำลองการดื้อยาของ Goldie-Coldman ร่วมกันอธิบายว่าเหตุใดจึงต้องให้ยาเป็นรอบซ้ำๆ และใช้ยาร่วมกันในลักษณะที่ไม่เกิดการดื้อยาร่วมกัน (non-cross-resistant combinations)

Clinical relevance

เคมีบำบัดแบบออกฤทธิ์ทำลายเซลล์ยังคงเป็นหัวใจสำคัญในการรักษาโรคมะเร็งหลายชนิดทั้งในเชิงการรักษาให้หายขาดและการบรรเทาอาการ และเป็นแกนหลักที่มักใช้ร่วมกับยาแบบมุ่งเป้าและภูมิคุ้มกันบำบัด การทำความเข้าใจหลักการของเคมีบำบัดนี้ช่วยสนับสนุนการประเมินหลักฐานทางมะเร็งวิทยาและการสื่อสารระหว่างสหสาขาวิชาชีพ ข้อมูลนี้อธิบายถึงเภสัชวิทยาพื้นฐานและไม่ได้ระบุสูตรยา ขนาดยา หรือทางเลือกการรักษาสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Evidence & guidelines

สูตรเคมีบำบัดแบบออกฤทธิ์ทำลายเซลล์ที่ใช้ในปัจจุบันถูกกำหนดโดยแนวทางปฏิบัติเฉพาะสำหรับเนื้องอก (เช่น NCCN, ESMO) ซึ่งสร้างขึ้นจากผลการทดลองแบบสุ่มควบคุมที่ดำเนินการมานานหลายทศวรรษ โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติกในเด็ก (childhood acute lymphoblastic leukaemia) เป็นตัวอย่างที่แสดงให้เห็นว่าเคมีบำบัดแบบหลายยาที่ปรับตามความเสี่ยง (risk-adapted multidrug chemotherapy) ได้เปลี่ยนแปลงผลลัพธ์การรักษาไปอย่างมาก ข้อมูลอ้างอิงนี้สรุปหลักการต่างๆ มากกว่าที่จะนำเสนอคำแนะนำในระดับสูตรยา

History

เคมีบำบัดแบบออกฤทธิ์ทำลายเซลล์มีจุดเริ่มต้นจากการสังเกตในช่วงสงครามโลกครั้งที่สองว่าไนโตรเจนมัสตาร์ด (nitrogen mustard) ทำให้เกิดการกดไขกระดูกและระบบน้ำเหลือง ซึ่งนำไปสู่การนำมาใช้รักษามะเร็งต่อมน้ำเหลือง ในเวลาต่อมา ยาต้านโฟเลต (antifolates) ก็สามารถทำให้เกิดการทุเลาของอาการในมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็กได้ และงานวิจัยเชิงทดลองของ Skipper ได้สร้างหลักการจลนพลศาสตร์การฆ่าเซลล์แบบ log-kill ซึ่งเป็นเหตุผลสนับสนุนการให้ยาซ้ำๆ หลักการของการใช้ยาร่วมกันที่ไม่เกิดการดื้อยาร่วมกัน ซึ่งอธิบายผ่านแบบจำลอง Goldie-Coldman และนำไปใช้ในสูตรการรักษาที่หายขาดสำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองและมะเร็งเม็ดเลือดขาว ได้กำหนดยุคคลาสสิกของมะเร็งวิทยาทางการแพทย์

Debates

ความเข้มข้นของยาจะสามารถเพิ่มได้มากแค่ไหน?

แบบจำลองจลนพลศาสตร์ชี้ให้เห็นว่าความเข้มข้นของยาที่สูงขึ้นควรปรับปรุงการฆ่าเซลล์ได้ดีขึ้น แต่การเพิ่มขนาดยาถูกจำกัดด้วยความเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อปกติที่กำลังแบ่งตัว และกลยุทธ์การให้ยาในขนาดสูงแสดงให้เห็นประโยชน์เฉพาะในบางกรณีเท่านั้น — ความสมดุลระหว่างความเข้มข้นและความทนทานยังคงเป็นการตัดสินใจที่เกิดขึ้นซ้ำๆ

Key figures

• Howard E. Skipper
• Vincent T. DeVita
• Emil Frei
• Emil J. Freireich
• Bruce A. Chabner

Seminal works

• skipper-1964
• goldie-coldman-1979
• chabner-2005

Frequently asked questions

เหตุใดจึงให้เคมีบำบัดเป็นรอบๆ แทนที่จะให้ต่อเนื่อง?

เนื่องจากยาแต่ละขนาดยาจะฆ่าเซลล์เนื้องอกในสัดส่วนที่คงที่ (หลักการ log-kill) และเนื่องจากเนื้อเยื่อปกติต้องการเวลาในการฟื้นตัว การรักษาจึงให้เป็นรอบซ้ำๆ เพื่อลดขนาดเนื้องอกในขณะที่อนุญาตให้เนื้อเยื่อปกติที่กำลังแบ่งตัวได้ฟื้นฟู

เหตุใดเคมีบำบัดจึงทำให้ผมร่วงและจำนวนเม็ดเลือดต่ำ?

ยาเคมีบำบัดออกฤทธิ์ต่อเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว และเนื้อเยื่อปกติที่แบ่งตัวเร็ว เช่น ไขกระดูก เยื่อบุลำไส้ และรูขุมขน ก็ได้รับผลกระทบพร้อมกับเนื้องอก ทำให้เกิดความเป็นพิษจำเพาะเหล่านี้