จีโนมิกส์เชิงโครงสร้างและความแปรผันเชิงโครงสร้าง

ความแปรผันเชิงโครงสร้างคือความแตกต่างทางพันธุกรรมที่ส่วนของ DNA ซึ่งโดยทั่วไปมีขนาดใหญ่กว่าการเปลี่ยนแปลงเบสเดี่ยว ถูกลบออก เพิ่มขึ้น แทรกกลับด้าน หรือย้ายตำแหน่ง ทำให้จำนวนสำเนา การวางแนว หรือตำแหน่งของส่วนของจีโนมเปลี่ยนแปลงไป เมื่อรวมกับการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของสาขาวิชานี้ ความแปรผันเชิงโครงสร้างคิดเป็นสัดส่วนที่มากของคู่เบสที่แตกต่างกันระหว่างจีโนมของมนุษย์สองจีโนมใดๆ และมีส่วนสำคัญต่อทั้งความแปรผันปกติและโรค

Definition

ความแปรผันเชิงโครงสร้างประกอบด้วยการเปลี่ยนแปลงทางจีโนมที่ส่งผลต่อส่วนของ DNA ซึ่งโดยทั่วไปคือส่วนที่มีขนาดประมาณหนึ่งกิโลเบสหรือใหญ่กว่า แม้ว่าการตรวจจับจะขยายไปถึงขนาดที่เล็กลงแล้วก็ตาม รวมถึงการลบ การเพิ่มจำนวน ความแปรผันของจำนวนสำเนา การแทรก การกลับด้าน และการย้ายตำแหน่ง ซึ่งถือเป็นการเสริมความแปรผันของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวและการแทรก/ลบขนาดสั้น

Scope

ส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจว่าจีโนมมีความแปรผันในระดับส่วนต่างๆ อย่างไร แทนที่จะเป็นนิวคลีโอไทด์เดี่ยวๆ โดยจะจัดกลุ่มสิ่งจำเป็นในการปฏิบัติงานของการตรวจจับและจำแนกความแปรผันของจำนวนสำเนา แคตตาล็อกของประเภทความแปรผันเชิงโครงสร้างและกลไกการกลายพันธุ์ที่สร้างขึ้น สถาปัตยกรรมซ้ำๆ (การเพิ่มจำนวนส่วน) ที่ทำให้บริเวณจีโนมเฉพาะมีแนวโน้มที่จะเกิดการจัดเรียงใหม่ซ้ำๆ องค์ประกอบเคลื่อนที่ที่ปรับเปลี่ยนจีโนมอย่างแข็งขัน และการจัดระเบียบความแปรผันในระดับประชากรเป็นแฮปโลไทป์ นี่คือแนวทางอ้างอิง ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Sub-topics

• Copy Number Variants: Detection and Classification
• Haplotype Blocks and Population-Level Structural Organization
• Mobile Elements and Transposable Elements
• Segmental Duplications and Genomic Disorder Regions
• Structural Variants: Types and Mechanisms

Core questions

• ความแปรผันเชิงโครงสร้างมีกี่ประเภท และเกิดขึ้นด้วยกลไกใดบ้าง?
• ความแปรผันของจำนวนสำเนาและโครงสร้างถูกตรวจจับ กำหนดขนาด และจำแนกจากข้อมูลจีโนมได้อย่างไร?
• ลักษณะใดของสถาปัตยกรรมจีโนมที่ทำให้บริเวณเฉพาะมีแนวโน้มที่จะเกิดการจัดเรียงใหม่ซ้ำๆ?
• ความแปรผันเชิงโครงสร้างกระจายไปทั่วประชากรอย่างไร และเกี่ยวข้องกับโครงสร้างแฮปโลไทป์อย่างไร?

Key concepts

• ความแปรผันเชิงโครงสร้าง (SV)
• ความแปรผันของจำนวนสำเนา (CNV)
• การจัดเรียงใหม่แบบสมดุลเทียบกับไม่สมดุล
• ความแปรผันแบบซ้ำๆ เทียบกับไม่ซ้ำๆ
• การเพิ่มจำนวนส่วนและสถาปัตยกรรมจีโนม
• การแทรกองค์ประกอบเคลื่อนที่
• แฮปโลไทป์และความไม่สมดุลของการเชื่อมโยง

Mechanisms

ความแปรผันเชิงโครงสร้างเกิดขึ้นได้จากหลายเส้นทาง กลไกที่อาศัยการรวมตัวกันใหม่ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการรวมตัวกันใหม่แบบโฮโมโลกัสที่ไม่ใช่แอลลีลระหว่างสำเนาซ้ำที่มีความคล้ายคลึงกันสูง เช่น การเพิ่มจำนวนส่วน ทำให้เกิดการลบและการเพิ่มจำนวนซ้ำๆ ที่มีจุดแตกหักร่วมกัน กลไกที่อาศัยการจำลองแบบ รวมถึงการหยุดชะงักของส้อมและการสลับแม่แบบ และการจำลองแบบที่เกิดจากการแตกหักที่อาศัยไมโครโฮโมโลยี สร้างการจัดเรียงใหม่ที่ไม่ซ้ำกันและมักจะซับซ้อน การเชื่อมต่อปลายที่ไม่ใช่โฮโมโลกัสจะซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ในลักษณะที่สามารถลบหรือแทรกส่วนของลำดับ และการย้ายตำแหน่งย้อนกลับจะคัดลอกองค์ประกอบเคลื่อนที่ไปยังตำแหน่งใหม่ กระบวนการเหล่านี้เปลี่ยนจำนวนสำเนา การวางแนวของลำดับ หรือตำแหน่งทางจีโนม และร่องรอยของพวกมันจะถูกอ่านกลับจากข้อมูลการจัดลำดับและอาร์เรย์เพื่อตรวจจับและจำแนกความแปรผัน

Clinical relevance

ความแปรผันเชิงโครงสร้างเป็นพื้นฐานของโรคทางพันธุกรรมจำนวนมาก ตั้งแต่กลุ่มอาการไมโครดีลีชันและไมโครดูพลิเคชันซ้ำๆ ที่เกิดจากสถาปัตยกรรมจีโนม ไปจนถึงการจัดเรียงใหม่ของร่างกายในโรคมะเร็ง การทำความเข้าใจว่าความแปรผันดังกล่าวถูกตรวจจับและจำแนกอย่างไรเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการตีความผลการค้นพบทางจีโนมในวิทยาศาสตร์สุขภาพ ส่วนนี้อธิบายว่าความแปรผันเชิงโครงสร้างถูกสร้างแนวคิดและวัดผลอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาของแต่ละบุคคล

Epidemiology

โครงการอ้างอิงขนาดใหญ่ได้แสดงให้เห็นว่าความแปรผันเชิงโครงสร้าง แม้จะมีจำนวนน้อยกว่าความแปรผันของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว แต่ส่งผลกระทบต่อคู่เบสที่แตกต่างกันทั้งหมดระหว่างจีโนมมากกว่า แผนที่ความแปรผันเชิงโครงสร้างของโครงการ 1000 Genomes ได้จัดทำแคตตาล็อกความแปรผันเชิงโครงสร้างหลายหมื่นรายการในบุคคลหลายพันคนจากหลายประชากร โดยกำหนดความถี่พื้นฐานและความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของการลบ การเพิ่มจำนวน และการแทรกองค์ประกอบเคลื่อนที่ในบรรพบุรุษของมนุษย์

History

การศึกษาการเปลี่ยนแปลงทางจีโนมขนาดใหญ่เริ่มต้นด้วยเซลล์พันธุศาสตร์และการรับรู้ถึงความผิดปกติของโครโมโซมที่มองเห็นได้ เทคโนโลยีที่อาศัยอาร์เรย์และการจัดลำดับในช่วงทศวรรษ 2000 เปิดเผยว่าความแปรผันของจำนวนสำเนาและโครงสร้างในระดับจุลภาคมีอยู่ทั่วไปแม้ในบุคคลที่มีสุขภาพดี ทำให้ความแปรผันเชิงโครงสร้างเป็นส่วนประกอบปกติของจีโนมแทนที่จะเป็นเหตุการณ์ทางพยาธิวิทยาที่หายาก แคตตาล็อกอ้างอิงจากความพยายามของ HapMap และ 1000 Genomes และจากการศึกษาความแปรผันเชิงโครงสร้างที่มุ่งเน้นได้วางความแปรผันนี้บนพื้นฐานของประชากร

Debates

การจัดลำดับแบบอ่านสั้นสามารถจับความแปรผันเชิงโครงสร้างได้อย่างสมบูรณ์เพียงใด?

ข้อมูลแบบอ่านสั้นตรวจจับการลบและการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาได้ดี แต่พลาดการแทรก การกลับด้าน และความแปรผันที่ฝังอยู่ในบริเวณที่ซ้ำกันหรือเพิ่มจำนวนอย่างเป็นระบบ สาขาวิชานี้ยังคงถกเถียงกันว่าภูมิทัศน์ของความแปรผันเชิงโครงสร้างยังคงซ่อนอยู่มากเพียงใดจนกว่าจะมีการใช้วิธีการแบบอ่านยาวและวิธีการที่อาศัยการประกอบอย่างแพร่หลาย

Key figures

• Stephen W. Scherer
• Evan E. Eichler
• James R. Lupski
• Charles Lee
• Matthew Hurles

Seminal works

• feuk-2006
• alkan-2011
• sudmant-2015
• 1000genomes-2015

Frequently asked questions

ความแปรผันเชิงโครงสร้างแตกต่างจากความแปรผันของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวอย่างไร?

ความแปรผันของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวเปลี่ยนเบสเดียว ในขณะที่ความแปรผันเชิงโครงสร้างเปลี่ยนแปลงส่วนทั้งหมดของ DNA โดยการลบ เพิ่มจำนวน แทรก กลับด้าน หรือย้ายตำแหน่ง ดังนั้นจึงส่งผลกระทบต่อเบสหลายตัวพร้อมกันและถูกตรวจจับด้วยวิธีการที่แตกต่างกัน

ความแปรผันเชิงโครงสร้างเป็นอันตรายเสมอไปหรือไม่?

ไม่ ความแปรผันเชิงโครงสร้างส่วนใหญ่เป็นโพลีมอร์ฟิซึมทั่วไปที่พบในคนที่มีสุขภาพดี มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่เกี่ยวข้องกับโรค ซึ่งมักจะเกี่ยวข้องกับยีนที่ไวต่อปริมาณหรือบริเวณจีโนมเฉพาะ