ความแปรผันของจำนวนสำเนา (Copy Number Variation)

ความแปรผันของจำนวนสำเนา (Copy Number Variation, CNV) เป็นรูปแบบหนึ่งของความแปรผันเชิงโครงสร้างที่ส่วนของ DNA มีจำนวนสำเนาที่แตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล โดยทั่วไปเกิดจากการขาดหายไป (deletions) ที่ลดจำนวนสำเนา หรือการเพิ่มขึ้น (duplications) ที่เพิ่มจำนวนสำเนา CNVs มีขนาดตั้งแต่กิโลเบสไปจนถึงเมกะเบส และเป็นส่วนสำคัญของความหลากหลายทางพันธุกรรมของมนุษย์ ซึ่งสามารถส่งผลต่อฟีโนไทป์โดยการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีนที่อยู่ในบริเวณนั้น

Definition

ความแปรผันของจำนวนสำเนาคือความแปรผันเชิงโครงสร้างที่ส่วนของ DNA ซึ่งโดยทั่วไปมีขนาดหนึ่งกิโลเบสหรือใหญ่กว่านั้น มีจำนวนสำเนาที่แตกต่างกันเมื่อเทียบกับจีโนมอ้างอิง โดยส่วนใหญ่เกิดจากการขาดหายไป (การสูญเสียสำเนา) และการเพิ่มขึ้น (การเพิ่มสำเนา)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการเพิ่มขึ้นและการสูญเสียสำเนา DNA ในฐานะที่เป็นความแปรผันเชิงโครงสร้างที่แตกต่างกันและกำหนดโดยปริมาณ: CNVs เกิดขึ้นได้อย่างไร, ผลกระทบด้านปริมาณของ CNVs เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์อย่างไร, และตรวจจับและตีความได้อย่างไร หัวข้อนี้เสริมหัวข้อหลักที่กว้างกว่าเกี่ยวกับความแปรผันเชิงโครงสร้างของโครโมโซม ซึ่งรวมถึงการจัดเรียงใหม่ที่สมดุลด้วย นี่คือข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับแนวคิด ไม่ใช่แนวทางการจัดการทางคลินิก

Key concepts

• การเพิ่มสำเนา (duplication) และการสูญเสียสำเนา (deletion)
• ปริมาณยีน (Gene dosage)
• ความไวต่อปริมาณ (Dosage sensitivity), ภาวะ haploinsufficiency และภาวะ triplosensitivity
• การรวมตัวใหม่แบบ homologous ที่ไม่ใช่แอลลีล (Non-allelic homologous recombination)
• CNVs ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ เทียบกับ CNVs ที่ไม่เกิดขึ้นซ้ำๆ
• ความแปรผันของจำนวนสำเนาที่ไม่เป็นอันตราย (Benign copy number polymorphism)
• การตรวจจับด้วย chromosomal microarray
• การแทรกซึมที่ไม่สมบูรณ์ (Incomplete penetrance) และการแสดงออกที่แปรผัน (variable expressivity)

Mechanisms

การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาส่วนใหญ่เกิดจากกลไกที่อาศัยการรวมตัวใหม่และการจำลองแบบ: การรวมตัวใหม่แบบ homologous ที่ไม่ใช่แอลลีลระหว่าง segmental duplications ที่อยู่ข้างเคียงกันทำให้เกิด CNVs ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ โดยมีจุดแตกหักที่สอดคล้องกัน ในขณะที่ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบและการเชื่อมต่อปลายทำให้เกิด CNVs ที่ไม่เกิดขึ้นซ้ำๆ และมีขนาดแปรผัน (Hastings et al., 2009) CNV ส่งผลต่อฟีโนไทป์โดยหลักแล้วโดยการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีน — การลบยีนที่ไวต่อปริมาณ (haploinsufficient) หรือการเพิ่มสำเนาของยีนที่ไวต่อการมีสามสำเนา (triplosensitive) — และอาจรบกวนหรือรวมยีนที่จุดแตกหักของมัน CNVs จำนวนมากเป็นการแปรผันทางพันธุกรรมที่พบบ่อยและไม่เป็นอันตราย และการศึกษาทั่วทั้งจีโนมได้แสดงให้เห็นว่าครอบคลุมส่วนสำคัญของจีโนมและมีส่วนทำให้เกิดความแปรผันในการแสดงออกของยีน (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006)

Clinical relevance

CNVs เป็นสาเหตุที่ได้รับการยอมรับของภาวะพัฒนาการและจิตเวช และของความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นซ้ำๆ และ chromosomal microarray เป็นการทดสอบลำดับแรกที่พบบ่อยในการประเมิน การตีความ CNV จำเป็นต้องแยกแยะการแปรผันทางพันธุกรรมที่ไม่เป็นอันตรายออกจากการเปลี่ยนแปลงปริมาณที่ส่งผลต่อยีนที่ไวต่อปริมาณ และ CNVs ที่ก่อโรคบางชนิดแสดงให้เห็นถึงการแทรกซึมที่ไม่สมบูรณ์ (incomplete penetrance) และการแสดงออกที่แปรผัน (variable expressivity) หัวข้อนี้อธิบายว่า CNVs เกิดขึ้นและได้รับการประเมินอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นรูปแบบทั่วไปของความแปรผันทางพันธุกรรมของมนุษย์ โดยรวมแล้วครอบคลุมสัดส่วนที่สำคัญของจีโนม การสำรวจขนาดใหญ่พบว่า CNVs ที่พบบ่อยส่วนใหญ่ไม่เป็นอันตราย และมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในการแสดงออกของยีนในระดับที่วัดได้ (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010)

Debates

เหตุใด CNVs ที่ก่อโรคบางชนิดจึงแสดงผลลัพธ์ที่แปรผันได้?

CNVs ที่เกี่ยวข้องกับโรคบางชนิดแสดงให้เห็นถึงการแทรกซึมที่ไม่สมบูรณ์และการแสดงออกที่แปรผัน โดยผู้ที่มียีนนั้นอาจมีอาการตั้งแต่ไม่ได้รับผลกระทบไปจนถึงมีอาการรุนแรง ซึ่งเป็นผลมาจากตัวแปรที่ปรับเปลี่ยน, second hits, และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม ทำให้การทำนายผลลัพธ์จาก CNV เพียงอย่างเดียวซับซ้อน

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

ความแปรผันของจำนวนสำเนาเกี่ยวข้องกับความแปรผันเชิงโครงสร้างอย่างไร?

ความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นส่วนย่อยของความแปรผันเชิงโครงสร้าง โดยเฉพาะการเปลี่ยนแปลงที่ไม่สมดุล — การขาดหายไปและการเพิ่มขึ้น — ที่เปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของส่วนของ DNA ซึ่งแตกต่างจากการจัดเรียงใหม่ที่สมดุล เช่น การผกผัน (inversions) และการย้ายตำแหน่ง (translocations)

ความแปรผันของจำนวนสำเนาทั้งหมดเป็นอันตรายหรือไม่?

ไม่ CNVs จำนวนมากเป็นการแปรผันทางพันธุกรรมที่พบบ่อยและไม่เป็นอันตรายโดยไม่มีผลกระทบที่ชัดเจน ความสำคัญทางคลินิกขึ้นอยู่กับขนาดและตำแหน่งของการเปลี่ยนแปลง และว่ามันเปลี่ยนแปลงปริมาณของยีนที่ไวต่อจำนวนสำเนาหรือไม่