การจัดเรียงโครงสร้างโครโมโซมใหม่

การจัดเรียงโครงสร้างโครโมโซมใหม่คือการเปลี่ยนแปลงในการจัดเรียง ทิศทาง หรือจำนวนสำเนาของส่วนโครโมโซมที่เกิดขึ้นเมื่อโครโมโซมแตกและเชื่อมต่อกันใหม่ผิดปกติ ซึ่งแตกต่างจากความผิดปกติของจำนวนโครโมโซมที่เปลี่ยนแปลงจำนวนโครโมโซมทั้งหมด การจัดเรียงโครงสร้างใหม่จะปรับเปลี่ยนการจัดระเบียบภายในของโครโมโซม — โดยการลบ เพิ่มซ้ำ พลิกกลับ หรือย้ายตำแหน่งของกลุ่มดีเอ็นเอ — และเป็นสาเหตุหลักของการค้นพบทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิด พัฒนาการ และมะเร็งจำนวนมาก

Definition

การจัดเรียงโครงสร้างโครโมโซมใหม่คือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครโมโซมที่เกิดจากการแตกหักหนึ่งครั้งหรือมากกว่านั้น ตามด้วยการรวมตัวกันใหม่ที่ผิดปกติ ส่งผลให้เกิดส่วนที่ขาดหายไป เพิ่มซ้ำ พลิกกลับ หรือย้ายตำแหน่งเมื่อเทียบกับชุดโครโมโซมปกติ

Scope

ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับประเภทหลักของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง — การขาดหายไปและการเพิ่มซ้ำ (การเพิ่มขึ้นและการสูญเสียส่วนต่างๆ) การพลิกกลับและการย้ายตำแหน่ง (การปรับทิศทางและการแลกเปลี่ยนส่วนต่างๆ) และความแตกต่างระหว่างการจัดเรียงใหม่แบบสมดุลและไม่สมดุล นอกจากนี้ยังอธิบายถึงวิธีการเกิดการจัดเรียงใหม่ดังกล่าว วิธีการตรวจจับด้วยการทำคาริโอไทป์และไมโครอะเรย์โครโมโซม และเหตุใดบางกรณีจึงไม่แสดงอาการทางคลินิกในผู้พาหะ ในขณะที่บางกรณีทำให้เกิดฟีโนไทป์ นี่คือภาพรวมอ้างอิงภายในสาขาเซลล์พันธุศาสตร์ ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Sub-topics

• Balanced Versus Unbalanced Rearrangement
• Deletion and Duplication
• Inversion and Translocation

Core questions

• ส่วนใดของโครโมโซมใดที่เปลี่ยนแปลงไป และเปลี่ยนแปลงไปมากน้อยเพียงใด?
• การจัดเรียงใหม่นั้นสมดุล (ไม่มีการเพิ่มขึ้นหรือสูญเสียสารพันธุกรรมสุทธิ) หรือไม่สมดุล (มีการเพิ่มขึ้นหรือสูญเสียสุทธิ)?
• กลไกทางโมเลกุลใดที่ทำให้เกิดการจัดเรียงใหม่?
• การจัดเรียงใหม่ขัดขวางหรือควบคุมยีนที่ไวต่อปริมาณหรือไม่?

Key concepts

• จุดแตกหักและการรวมตัวกันใหม่
• การเพิ่มขึ้นและการสูญเสียจำนวนสำเนา
• ความไวต่อปริมาณ (haploinsufficiency และ triplosensitivity)
• การจัดเรียงใหม่แบบสมดุลเทียบกับไม่สมดุล
• คาริโอไทป์และระบบการตั้งชื่อ ISCN
• ไมโครอะเรย์โครโมโซมและความแปรผันของจำนวนสำเนา
• Non-allelic homologous recombination

Mechanisms

การจัดเรียงโครงสร้างใหม่มีต้นกำเนิดมาจากการแตกหักของสายดีเอ็นเอสองสายที่ได้รับการซ่อมแซมอย่างไม่ถูกต้อง หรือจากการรวมตัวกันใหม่ระหว่างลำดับที่คล้ายกัน (non-allelic homologous) เช่น ลำดับซ้ำจำนวนน้อย Hastings และคณะได้อธิบายเส้นทางหลักของการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา — การรวมตัวกันใหม่แบบ non-allelic homologous recombination, non-homologous end joining และกลไกที่อาศัยการจำลองแบบ — ซึ่งรวมกันแล้วเป็นสาเหตุของการขาดหายไป การเพิ่มซ้ำ การพลิกกลับ และการย้ายตำแหน่ง ผลกระทบทางคลินิกของการจัดเรียงใหม่ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับว่ามีการเพิ่มขึ้นหรือสูญเสียสารพันธุกรรมหรือไม่ และมียีนที่ไวต่อปริมาณ (dosage-sensitive genes) อยู่ภายในหรือใกล้เคียงกับส่วนที่ได้รับผลกระทบหรือไม่ การจัดเรียงใหม่แบบสมดุลที่มีจุดแตกหักที่สมบูรณ์มักจะไม่แสดงอาการทางฟีโนไทป์ ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงที่ไม่สมดุลจะเปลี่ยนแปลงปริมาณยีน

Clinical relevance

การจัดเรียงโครงสร้างใหม่ถูกตรวจพบในการวินิจฉัยก่อนคลอด การประเมินความบกพร่องทางพัฒนาการและความผิดปกติแต่กำเนิด และเซลล์พันธุศาสตร์มะเร็ง และให้ข้อมูลสำหรับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความเสี่ยงของการเกิดซ้ำสำหรับผู้พาหะของการจัดเรียงใหม่แบบสมดุล ความเห็นพ้องของผู้เชี่ยวชาญกำหนดให้ไมโครอะเรย์โครโมโซมเป็นวิธีทดสอบลำดับแรกสำหรับความบกพร่องทางพัฒนาการหรือความผิดปกติแต่กำเนิดที่ไม่ทราบสาเหตุ เนื่องจากสามารถตรวจจับการเพิ่มขึ้นและการสูญเสียในระดับจุลภาคที่การทำคาริโอไทป์ไม่สามารถตรวจพบได้ บทความนี้อธิบายถึงวิธีการจัดหมวดหมู่และการตรวจพบการค้นพบเหล่านี้ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

การย้ายตำแหน่งแบบสมดุลและแบบ Robertsonian เป็นหนึ่งในการค้นพบโครงสร้างที่พบบ่อยในประชากรทั่วไป ในขณะที่ความแปรผันของจำนวนสำเนาในระดับจุลภาคสามารถตรวจพบได้ในสัดส่วนที่สำคัญของบุคคลที่ได้รับการประเมินความผิดปกติทางพัฒนาการ ความถี่ที่แน่นอนขึ้นอยู่กับวิธีการตรวจจับ เนื่องจากไมโครอะเรย์สามารถตรวจจับการเปลี่ยนแปลงที่ต่ำกว่าขีดจำกัดของการทำคาริโอไทป์แบบดั้งเดิมได้มาก

Evidence & guidelines

Miller และคณะ (2010) ได้ออกแถลงการณ์ที่เป็นเอกฉันท์ ซึ่งได้รับการรับรองจากองค์กรพันธุศาสตร์ทางคลินิก โดยแนะนำให้ใช้ไมโครอะเรย์โครโมโซมเป็นวิธีทดสอบวินิจฉัยลำดับแรกสำหรับบุคคลที่มีความบกพร่องทางพัฒนาการหรือความผิดปกติแต่กำเนิดที่ไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งสะท้อนถึงผลการวินิจฉัยที่สูงกว่าสำหรับการแปรผันโครงสร้างในระดับจุลภาคเมื่อเทียบกับการทำคาริโอไทป์แบบดั้งเดิม

History

การรับรู้ถึงการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครโมโซมเกิดขึ้นหลังจากการสร้างเทคนิคการนับโครโมโซมและการทำแถบสีที่แม่นยำในมนุษย์ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งทำให้สามารถมองเห็นการขาดหายไป การเพิ่มซ้ำ การพลิกกลับ และการย้ายตำแหน่งในคาริโอไทป์ได้ การเกิดขึ้นของวิธีการทางโมเลกุลและวิธีที่อาศัยอะเรย์ในภายหลัง ซึ่งได้รับการทบทวนโดย Alkan และคณะ ได้เปิดเผยภูมิทัศน์ที่ใหญ่กว่ามากของการแปรผันโครงสร้างในระดับจุลภาคที่กล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสงไม่สามารถแยกแยะได้

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

การจัดเรียงโครงสร้างใหม่แตกต่างจากความผิดปกติของจำนวนโครโมโซมอย่างไร?

ความผิดปกติของจำนวนโครโมโซมจะเปลี่ยนจำนวนโครโมโซมทั้งหมด (เช่น มีโครโมโซมเกินมาหนึ่งอัน) ในขณะที่การจัดเรียงโครงสร้างใหม่จะเปลี่ยนแปลงการจัดระเบียบภายในของโครโมโซมหนึ่งอันหรือมากกว่านั้นโดยการลบ เพิ่มซ้ำ พลิกกลับ หรือย้ายตำแหน่งของส่วนต่างๆ

เหตุใดการจัดเรียงโครงสร้างใหม่บางอย่างจึงไม่ก่อให้เกิดอาการ?

การจัดเรียงใหม่แบบสมดุลที่ไม่มีการเพิ่มหรือลบสารพันธุกรรม และไม่รบกวนยีนที่สำคัญ ณ จุดแตกหัก มักจะรักษาระดับปริมาณยีนไว้ได้ ดังนั้นผู้พาหะอาจไม่มีอาการทางคลินิกแม้ว่าโครงสร้างโครโมโซมจะผิดปกติก็ตาม