กลุ่มแฮปโลไทป์และการจัดระเบียบโครงสร้างระดับประชากร

แฮปโลไทป์คือชุดของรูปแบบที่อยู่ร่วมกันบนโครโมโซมเดี่ยวและมีแนวโน้มที่จะถูกถ่ายทอดเป็นหน่วย ในจีโนม รูปแบบเหล่านี้ไม่ได้จัดเรียงแบบสุ่ม: ช่วงของความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่ง ซึ่งเรียกว่ากลุ่มแฮปโลไทป์ จะสลับกับบริเวณที่สั้นกว่าซึ่งการรวมกลุ่มใหม่ได้สับเปลี่ยนการรวมกัน โครงสร้างคล้ายบล็อกนี้คือการจัดระเบียบระดับประชากรของความหลากหลายทางพันธุกรรม และเป็นพื้นฐานว่ารูปแบบต่างๆ ถูกระบุ, ประมาณค่า, และจับคู่กับลักษณะเฉพาะได้อย่างไร

Definition

แฮปโลไทป์คือการรวมกันของอัลลีลในตำแหน่งที่เชื่อมโยงกันซึ่งถูกถ่ายทอดร่วมกันบนโครโมโซมเดียว; กลุ่มแฮปโลไทป์คือส่วนของจีโนมที่ภายในนั้นแฮปโลไทป์ทั่วไปไม่กี่ชนิดคิดเป็นโครโมโซมส่วนใหญ่ ซึ่งสะท้อนถึงภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงที่แข็งแกร่ง และถูกจำกัดด้วยตำแหน่งของการรวมกลุ่มใหม่ในอดีต

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแฮปโลไทป์และภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (linkage disequilibrium) ซึ่งเป็นการสังเกตเชิงประจักษ์ว่าจีโนมถูกจัดระเบียบเป็นกลุ่มของความหลากหลายของแฮปโลไทป์ที่จำกัด โดยคั่นด้วยขอบเขตที่อุดมไปด้วยการรวมกลุ่มใหม่ และโครงสร้างนี้แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร หัวข้อนี้ถือว่าโครงสร้างแฮปโลไทป์เป็นแนวคิดทางพันธุศาสตร์ประชากรที่เกี่ยวข้องกับการทำแผนที่และแหล่งข้อมูลอ้างอิง โดยไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือการตีความเชื้อสายสำหรับบุคคล

Core questions

• แฮปโลไทป์คืออะไร และภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงคืออะไร?
• เหตุใดความหลากหลายทางพันธุกรรมจึงถูกจัดระเบียบเป็นกลุ่มของความหลากหลายของแฮปโลไทป์ที่จำกัด?
• จุดร้อนของการรวมกลุ่มใหม่กำหนดขอบเขตของบล็อกได้อย่างไร?
• โครงสร้างแฮปโลไทป์แตกต่างกันอย่างไรในประชากรมนุษย์ และเหตุใดจึงมีความสำคัญต่อการทำแผนที่?

Key concepts

• แฮปโลไทป์
• ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง
• กลุ่มแฮปโลไทป์
• SNP แท็ก
• จุดร้อนของการรวมกลุ่มใหม่
• การประมาณค่าจีโนไทป์
• โครงสร้างแฮปโลไทป์จำเพาะต่อประชากร

Key theories

โครงสร้างแบบกลุ่มแฮปโลไทป์ของจีโนม

จีโนมถูกจัดระเบียบเป็นส่วนที่มีภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงที่แข็งแกร่ง ซึ่งภายในนั้นแฮปโลไทป์ทั่วไปจำนวนน้อยจะเด่นกว่า โดยคั่นด้วยบริเวณสั้นๆ ของการรวมกลุ่มใหม่ในอดีต ดังนั้นรูปแบบแท็กเพียงไม่กี่ตัวจึงสามารถครอบคลุมความหลากหลายทั่วไปส่วนใหญ่ในบล็อกได้

Mechanisms

ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (linkage disequilibrium)—การเชื่อมโยงที่ไม่เป็นแบบสุ่มของอัลลีลในตำแหน่งใกล้เคียง—เกิดขึ้นเนื่องจากรูปแบบบนโครโมโซมเดียวกันถูกถ่ายทอดร่วมกันจนกว่าการรวมกลุ่มใหม่จะแยกพวกมันออกจากกัน การรวมกลุ่มใหม่จะกระจุกตัวอยู่ที่จุดร้อน (hotspots) ดังนั้นส่วนระหว่างจุดร้อนจึงมีการไขว้เปลี่ยนในอดีตน้อย และคงไว้ซึ่งชุดของแฮปโลไทป์ทั่วไปจำนวนน้อย ทำให้เกิดโครงสร้างแบบบล็อกที่สังเกตได้เชิงประจักษ์ ภายในบล็อก รูปแบบแท็ก (tag variants) เพียงไม่กี่ตัวสามารถใช้แทนส่วนที่เหลือได้ ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับการประมาณค่าจีโนไทป์ (genotype imputation) เทียบกับแผงอ้างอิง เนื่องจากประวัติการรวมกลุ่มใหม่ การเลื่อนลอยทางพันธุกรรม (drift) และประชากรศาสตร์แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร ขอบเขตของบล็อกและความถี่ของแฮปโลไทป์จึงมีความจำเพาะต่อประชากร

Clinical relevance

โครงสร้างแฮปโลไทป์เป็นสิ่งที่ทำให้การทำแผนที่ความสัมพันธ์และการประมาณค่าเป็นไปได้ เนื่องจากรูปแบบแท็กที่ระบุสามารถเป็นตัวแทนของรูปแบบที่ไม่ได้ระบุในบริเวณใกล้เคียงในการวิจัยด้านวิทยาศาสตร์สุขภาพที่เชื่อมโยงความหลากหลายทางพันธุกรรมกับลักษณะเฉพาะ บทความนี้อธิบายการจัดระเบียบแฮปโลไทป์ในฐานะแนวคิดอ้างอิงทางพันธุศาสตร์ประชากร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การรักษา หรือการตีความเชื้อสายของแต่ละบุคคล

Epidemiology

การสำรวจเชิงประจักษ์ ซึ่งเริ่มต้นโดย Gabriel และคณะ แสดงให้เห็นว่าจีโนมส่วนใหญ่ตกอยู่ในกลุ่มแฮปโลไทป์ซึ่งภายในนั้นแฮปโลไทป์ทั่วไปไม่กี่ชนิดครอบคลุมโครโมโซมส่วนใหญ่ โดยขนาดและขอบเขตของบล็อกแตกต่างกันไปตามประชากร และโดยทั่วไปจะเล็กกว่าในประชากรที่มีเชื้อสายแอฟริกัน ซึ่งสะท้อนถึงประวัติการรวมกลุ่มใหม่ที่ลึกซึ้งกว่า ทรัพยากร International HapMap และ 1000 Genomes ได้จัดทำรายการโครงสร้างนี้ทั่วทั้งจีโนมในกลุ่มบรรพบุรุษหลายกลุ่ม โดยจัดหาแผงอ้างอิงสำหรับการระบุและการประมาณค่า

History

แนวคิดที่ว่าความหลากหลายมีความสัมพันธ์กันตามโครโมโซมมีมาก่อนยุคจีโนมิกส์ แต่โครงสร้างทั่วทั้งจีโนมของมันสามารถวัดได้ก็ต่อเมื่อมีแผนที่รูปแบบที่หนาแน่น Gabriel และคณะได้อธิบายกลุ่มแฮปโลไทป์ในปี 2002 จากนั้นโครงการ International HapMap ได้จัดทำรายการโครงสร้างแฮปโลไทป์ในประชากรต่างๆ และโครงการ 1000 Genomes ได้ขยายแฮปโลไทป์อ้างอิงไปยังลำดับจีโนมทั้งหมด ซึ่งร่วมกันสร้างทรัพยากรที่ทำให้การระบุและการประมาณค่าเป็นเรื่องปกติ

Debates

กลุ่มแฮปโลไทป์มีความแตกต่างกันเพียงใด?

บล็อกเป็นการอธิบายที่มีประโยชน์ แต่ภาวะไม่สมดุลของการเชื่อมโยงจะลดลงอย่างต่อเนื่อง และคำจำกัดความของบล็อกขึ้นอยู่กับเมตริกและเกณฑ์ที่ใช้ ดังนั้นการที่จีโนมถูกแบ่งออกเป็นบล็อกที่แตกต่างกันอย่างแท้จริง หรือแสดงความต่อเนื่องของความสัมพันธ์ยังคงเป็นเรื่องของการตีความ

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างแฮปโลไทป์กับจีโนไทป์คืออะไร?

จีโนไทป์ระบุอัลลีลที่บุคคลมีอยู่ในตำแหน่งหนึ่งโดยไม่ได้ระบุว่าแต่ละอัลลีลอยู่บนโครโมโซมใด ในขณะที่แฮปโลไทป์ระบุการรวมกันของอัลลีลที่เดินทางร่วมกันบนโครโมโซมเดี่ยว

เหตุใดโครงสร้างแฮปโลไทป์จึงแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร?

ประชากรมีความแตกต่างกันในประวัติการรวมกลุ่มใหม่ การเลื่อนลอยทางพันธุกรรม และประชากรศาสตร์ ดังนั้นขนาดของกลุ่มแฮปโลไทป์และความถี่ของแฮปโลไทป์เฉพาะจึงแตกต่างกันไป โดยทั่วไปบล็อกจะสั้นกว่าในประชากรที่มีประวัติบรรพบุรุษที่ลึกซึ้งกว่า เช่น ประชากรที่มีเชื้อสายแอฟริกัน