การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนและบริเวณความผิดปกติทางพันธุกรรม

การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วน (segmental duplications) หรือที่เรียกว่าการซ้ำกันแบบสำเนาต่ำ (low-copy repeats) คือกลุ่มของดีเอ็นเอที่มีความยาวโดยทั่วไปมากกว่าหนึ่งกิโลเบส ซึ่งปรากฏเป็นสำเนาที่เกือบจะเหมือนกันสองชุดหรือมากกว่าในตำแหน่งจีโนมที่แตกต่างกัน การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนเหล่านี้เป็นส่วนที่มียีนเหมือนกันในลำดับสูง จึงทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับการรวมตัวกันใหม่แบบฮอมอโลกัสที่ไม่ใช่แอลลีล (non-allelic homologous recombination) ซึ่งทำให้บริเวณที่อยู่ติดกันมีแนวโน้มที่จะเกิดการขาดหายและการเพิ่มจำนวนซ้ำๆ และก่อให้เกิดความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดจากโครงสร้างจีโนมที่สามารถระบุได้

Definition

การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนคือส่วนของดีเอ็นเอ ซึ่งโดยทั่วไปมีความยาวมากกว่าหนึ่งกิโลเบส และมีลำดับยีนที่เหมือนกันมากกว่าประมาณ 90 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งมีอยู่มากกว่าหนึ่งสำเนาในจีโนม เมื่อส่วนเหล่านี้อยู่ขนาบข้างบริเวณที่ไม่ซ้ำกัน จะสร้างโครงสร้างที่ทำให้บริเวณนั้นมีแนวโน้มที่จะเกิดการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ซ้ำๆ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนคืออะไร ความยาวและลำดับยีนที่เหมือนกันทำให้เป็นพื้นฐานของการรวมตัวกันใหม่ได้อย่างไร และการจัดเรียงตัวใหม่ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ กำหนดบริเวณความผิดปกติทางพันธุกรรมได้อย่างไร โดยจะพิจารณาโครงสร้างจีโนมและความอ่อนแอต่อการจัดเรียงตัวใหม่ในฐานะหัวข้อทางระเบียบวิธีและชีววิทยา ไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการจัดการสำหรับภาวะใดๆ โดยเฉพาะ

Core questions

• อะไรคือนิยามของการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนในแง่ของความยาวและลำดับยีนที่เหมือนกัน?
• การเพิ่มจำนวนที่อยู่ขนาบข้างเป็นสื่อกลางในการขาดหายและการเพิ่มจำนวนซ้ำๆ ได้อย่างไร?
• อะไรทำให้บริเวณจีโนมเป็น 'จุดร้อนของการจัดเรียงตัวใหม่' ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ?
• ทำไมความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นซ้ำๆ จึงมีจุดแตกหักร่วมกันในบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องกัน?

Key concepts

• การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วน / การซ้ำกันแบบสำเนาต่ำ
• เกณฑ์ความเหมือนของลำดับยีน
• พื้นฐานของการรวมตัวกันใหม่แบบฮอมอโลกัสที่ไม่ใช่แอลลีล
• จุดร้อนของการจัดเรียงตัวใหม่ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ
• การขาดหายและการเพิ่มจำนวนที่ตรงกันข้าม
• บริเวณความผิดปกติทางพันธุกรรม
• โครงสร้างจีโนม

Key theories

การจัดเรียงตัวใหม่ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ที่เกิดจากโครงสร้าง

บริเวณที่ถูกขนาบข้างด้วยการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนที่จัดเรียงในทิศทางเดียวกันมีแนวโน้มที่จะเกิดการขาดหายซ้ำๆ และการเพิ่มจำนวนที่ตรงกันข้ามผ่านการรวมตัวกันใหม่แบบฮอมอโลกัสที่ไม่ใช่แอลลีลระหว่างส่วนที่ซ้ำกันที่อยู่ขนาบข้าง ดังนั้นจุดแตกหักจึงเกิดขึ้นซ้ำๆ ภายในส่วนที่เพิ่มจำนวนในกรณีที่ไม่เกี่ยวข้องกัน

Mechanisms

การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนมีความสำคัญเนื่องจากคุณสมบัติของลำดับยีน เมื่อสำเนาสองชุดมีความยาวและเหมือนกันมาก และอยู่ในทิศทางเดียวกันทั้งสองด้านของช่วงที่ไม่ซ้ำกัน กลไกการรวมตัวกันใหม่สามารถจัดเรียงผิดพลาดได้ โดยจับคู่สำเนาหนึ่งกับอีกสำเนาหนึ่งแทนที่จะเป็นแอลลีลที่แท้จริง และแก้ไขการไขว้เปลี่ยนเพื่อให้บริเวณที่อยู่ระหว่างกลางถูกลบออกในผลิตภัณฑ์หนึ่งและถูกเพิ่มจำนวนในผลิตภัณฑ์ที่ตรงกันข้าม เนื่องจากจุดแตกหักเกิดขึ้นภายในส่วนที่เพิ่มจำนวนเอง การขาดหายและการเพิ่มจำนวนแบบเดียวกันจึงเกิดขึ้นซ้ำๆ ในบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องกัน ทำให้เกิดคู่ของความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของบริเวณที่มีโครงสร้างซับซ้อน

Clinical relevance

ภาวะไมโครดีลีชันและไมโครดูพลิเคชันที่เกิดขึ้นซ้ำๆ มักจะรวมตัวกันในบริเวณที่ถูกขนาบข้างด้วยการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วน ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมโครงสร้างจีโนมจึงให้ข้อมูลที่เป็นประโยชน์ในการตีความผลการศึกษาโครงสร้างในด้านวิทยาศาสตร์สุขภาพ บทความนี้อธิบายพื้นฐานทางโครงสร้างของการจัดเรียงตัวใหม่ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในฐานะแนวคิดอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

การวิเคราะห์จีโนมทั้งหมดโดย Bailey และคณะพบว่าการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนที่เกิดขึ้นเมื่อไม่นานมานี้คิดเป็นประมาณร้อยละห้าของจีโนมมนุษย์ และมีการกระจายตัวที่ไม่สุ่ม โดยกระจุกตัวอยู่ใกล้เซนโทรเมียร์และในบริเวณซับเทโลเมียร์และเพริเซนโทรเมียร์ การกระจายตัวของพวกมันสอดคล้องอย่างใกล้ชิดกับตำแหน่งของความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ที่รู้จัก ซึ่งสะท้อนถึงการพึ่งพาอาศัยกลไกเดียวกันในการทำซ้ำที่อยู่ขนาบข้าง

History

เมื่อมีการประกอบจีโนมมนุษย์ Bailey, Eichler และคณะได้ทำการวัดปริมาณการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนและแสดงให้เห็นว่าพวกมันเป็นองค์ประกอบที่มีโครงสร้างและมีนัยสำคัญของจีโนม ในขณะเดียวกัน Lupski และ Stankiewicz ได้พัฒนาแนวคิดของความผิดปกติทางพันธุกรรมที่เกิดจากโครงสร้างจีโนม ซึ่งอธิบายว่าทำไมการขาดหายและการเพิ่มจำนวนบางอย่างจึงเกิดขึ้นซ้ำๆ แนวคิดเหล่านี้ร่วมกันได้สร้างข้อสรุปว่าโครงสร้างจีโนม ไม่ใช่โอกาส เป็นตัวกำหนดว่าตัวแปรโครงสร้างที่เกิดขึ้นซ้ำๆ จำนวนมากเกิดขึ้นที่ใด

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

ทำไมการเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนจึงเชื่อมโยงกับภาวะทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นซ้ำๆ?

สำเนาที่ยาวและเกือบจะเหมือนกันของพวกมันทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับการรวมตัวกันใหม่แบบฮอมอโลกัสที่ไม่ใช่แอลลีล ดังนั้นบริเวณที่ถูกขนาบข้างด้วยส่วนเหล่านี้จึงถูกลบออกหรือเพิ่มจำนวนซ้ำๆ ด้วยจุดแตกหักเดียวกัน ทำให้เกิดการจัดเรียงตัวใหม่ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในบุคคลที่ไม่เกี่ยวข้องกัน

การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนแตกต่างจากการซ้ำกันแบบแทนเดมหรือองค์ประกอบเคลื่อนที่ได้อย่างไร?

การเพิ่มจำนวนเฉพาะส่วนคือกลุ่มขนาดใหญ่ (โดยทั่วไปมากกว่าหนึ่งกิโลเบส) ของลำดับยีนที่มีความเหมือนสูงที่ถูกคัดลอกไปยังตำแหน่งอื่น ส่วนการซ้ำกันแบบแทนเดมคือโมทีฟสั้นๆ ที่ซ้ำกันแบบหัวต่อหาง และองค์ประกอบเคลื่อนที่ได้คือลำดับยีนที่เคลื่อนที่และคัดลอกตัวเองผ่านกลไกเฉพาะ