การขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซม

การขาดหายไป (deletion) และการเพิ่มขึ้น (duplication) เป็นการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ที่เปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของชิ้นส่วนโครโมโซม: การขาดหายไปคือการที่ชิ้นส่วนดีเอ็นเอหายไป ทำให้มีจำนวนสำเนาลดลงจากปกติ ในขณะที่การเพิ่มขึ้นคือการมีสำเนาเพิ่มขึ้น เนื่องจากเป็นการเปลี่ยนแปลงปริมาณสารพันธุกรรม จึงจัดเป็นการจัดเรียงตัวใหม่ที่ไม่สมดุล และผลกระทบจะขึ้นอยู่กับยีนที่อยู่ในบริเวณที่ได้รับผลกระทบและความไวของยีนเหล่านั้นต่อปริมาณยีน (dosage)

Definition

การขาดหายไป (deletion) คือการสูญเสียชิ้นส่วนโครโมโซม ทำให้บริเวณนั้นมีจำนวนสำเนาลดลง; การเพิ่มขึ้น (duplication) คือการได้รับสำเนาเพิ่มเติมของชิ้นส่วนโครโมโซม ทั้งสองเป็นการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา และโดยนิยามแล้วถือว่าไม่สมดุล เนื่องจากเป็นการเปลี่ยนแปลงปริมาณสารพันธุกรรมทั้งหมด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงการขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซมคืออะไร กลไกระดับโมเลกุลที่ทำให้เกิดสิ่งเหล่านี้ สเปกตรัมของขนาดตั้งแต่ชิ้นส่วนที่มองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ไปจนถึงความหลากหลายของจำนวนสำเนาที่เล็กกว่าระดับจุลภาค และตรรกะของปริมาณยีนที่เชื่อมโยงสิ่งเหล่านี้กับฟีโนไทป์ โดยถือว่าเป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีและแนวคิดภายในสาขาเซลล์พันธุศาสตร์และการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับกลุ่มอาการเฉพาะใดๆ

Core questions

• บริเวณโครโมโซมใดที่หายไปหรือเพิ่มขึ้น และมีขนาดเท่าใด?
• กลไกใดที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา?
• ยีนที่ได้รับผลกระทบแสดงความไวต่อปริมาณยีนหรือไม่?
• การเปลี่ยนแปลงนั้นมองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์หรือเล็กกว่าระดับจุลภาค?

Key concepts

• ความหลากหลายของจำนวนสำเนา (Copy-number variant (CNV))
• ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (Haploinsufficiency)
• ภาวะไตรโพลเซนซิทิวิตี (Triplosensitivity)
• ไมโครดีลีชันและไมโครดูพลิเคชัน (Microdeletion and microduplication)
• การรวมตัวกันใหม่แบบไม่เป็นแอลลีล (Non-allelic homologous recombination)
• ลำดับซ้ำที่มีจำนวนสำเนาต่ำ (segmental duplications) (Low-copy repeats)
• การจัดเรียงตัวใหม่ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ เทียบกับการจัดเรียงตัวใหม่ที่ไม่เกิดขึ้นซ้ำๆ (Recurrent versus non-recurrent rearrangement)

Mechanisms

การขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ หลายกรณีเกิดจากการรวมตัวกันใหม่แบบไม่เป็นแอลลีล (non-allelic homologous recombination) ระหว่างลำดับซ้ำที่มีจำนวนสำเนาต่ำที่อยู่ข้างเคียง (segmental duplications) ซึ่งมีการจัดเรียงตัวผิดพลาดระหว่างการรวมตัวกันใหม่ ทำให้ชิ้นส่วนที่อยู่ตรงกลางหายไปหรือเพิ่มขึ้น; เหตุการณ์ที่ไม่เกิดขึ้นซ้ำๆ มักเกิดจากการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (non-homologous end joining) หรือกลไกที่อาศัยการจำลองแบบ (replication-based mechanisms) ดังที่ Hastings และคณะได้ทบทวนไว้ ผลกระทบทางฟีโนไทป์เกิดจากปริมาณยีน (gene dosage): การสูญเสียสำเนาหนึ่งอาจทำให้เกิดภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) เมื่อสำเนาที่ทำงานได้หนึ่งสำเนาไม่เพียงพอ ในขณะที่การได้รับสำเนาเพิ่มขึ้นอาจทำให้เกิดปัญหาผ่านภาวะไตรโพลเซนซิทิวิตี (triplosensitivity) Davoli และคณะแสดงให้เห็นว่าความหนาแน่นสะสมของยีนที่ไวต่อปริมาณยีนภายในบริเวณหนึ่งช่วยอธิบายว่าการเพิ่มขึ้นและการสูญเสียของชิ้นส่วนใดบ้างที่ถูกเลือกซ้ำๆ ในจีโนมของมะเร็ง

Clinical relevance

การขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซมเป็นกลุ่มหลักของการค้นพบในการประเมินความบกพร่องทางพัฒนาการ ความผิดปกติแต่กำเนิด และเนื้องอก และการตรวจพบสิ่งเหล่านี้มีความสำคัญต่อการวินิจฉัยทางพันธุกรรม การตรวจโครโมโซมไมโครอะเรย์ (chromosomal microarray) ถูกจัดให้เป็นการทดสอบลำดับแรกสำหรับบุคคลที่มีความบกพร่องทางพัฒนาการหรือความผิดปกติแต่กำเนิดที่ไม่สามารถอธิบายได้ เนื่องจากสามารถตรวจพบการเพิ่มขึ้นและการสูญเสียที่เล็กกว่าระดับจุลภาคได้ บทความนี้อธิบายถึงแนวคิดและการตรวจพบการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความหลากหลายของจำนวนสำเนา (copy-number variation) เป็นลักษณะที่แพร่หลายในจีโนมของมนุษย์ และการสำรวจโดยใช้วิธีอะเรย์และการจัดลำดับ ดังที่ Alkan และคณะสรุปไว้ พบว่าการเพิ่มขึ้นและการสูญเสียของชิ้นส่วนที่เล็กกว่าระดับจุลภาคเป็นเรื่องปกติในแต่ละบุคคล; มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่ทับซ้อนกับบริเวณที่ไวต่อปริมาณยีนและมีส่วนทำให้เกิดโรค ความถี่ที่รายงานขึ้นอยู่กับความละเอียดของแพลตฟอร์มการตรวจจับอย่างมาก

Evidence & guidelines

แถลงการณ์ฉันทามติของ Miller และคณะ (2010) แนะนำให้ใช้โครโมโซมไมโครอะเรย์เป็นการทดสอบทางคลินิกลำดับแรกสำหรับความบกพร่องทางพัฒนาการหรือความผิดปกติแต่กำเนิดที่ไม่สามารถอธิบายได้ โดยให้เหตุผลว่าสามารถตรวจพบการขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซมที่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกซึ่งอยู่ต่ำกว่าความละเอียดของการทำคาริโอไทป์แบบดั้งเดิม

History

การขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซมที่มองเห็นได้ถูกรับรู้เมื่อการทำแถบสีโครโมโซม (chromosome banding) ทำให้สามารถจับคู่ชิ้นส่วนระหว่างโครโมโซมคู่เหมือนได้ แต่ขนาดของปรากฏการณ์นี้ถูกเปลี่ยนแปลงอย่างมากด้วยวิธีการที่ใช้เทคโนโลยีอะเรย์ในช่วงทศวรรษ 2000 ซึ่งเปิดเผยว่าความหลากหลายของจำนวนสำเนาแพร่หลายในจีโนม Alkan และคณะได้ทบทวนว่าเทคโนโลยีที่ต่อเนื่องกันได้ขยายช่วงขนาดที่สามารถตรวจจับได้ตั้งแต่การเปลี่ยนแปลงระดับเมกะเบสที่มองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ไปจนถึงความหลากหลายย่อยที่เล็กกว่าระดับจุลภาค

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

เหตุใดการขาดหายไปและการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซมจึงถูกพิจารณาว่าเป็นการจัดเรียงตัวใหม่ที่ไม่สมดุล?

เนื่องจากสิ่งเหล่านี้เปลี่ยนแปลงปริมาณสารพันธุกรรมทั้งหมด — การขาดหายไปจะนำชิ้นส่วนออกไป และการเพิ่มขึ้นจะเพิ่มสำเนาพิเศษ — จึงเป็นการเปลี่ยนแปลงปริมาณยีน ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการจัดเรียงตัวใหม่ที่ไม่สมดุล

เหตุใดการขาดหายไปหรือการเพิ่มขึ้นของชิ้นส่วนโครโมโซมที่มีขนาดเท่ากันจึงมีผลกระทบที่แตกต่างกันในแต่ละบริเวณ?

ผลกระทบขึ้นอยู่กับยีนในชิ้นส่วนที่ได้รับผลกระทบและความไวต่อปริมาณยีนของยีนเหล่านั้น; บริเวณที่อุดมไปด้วยยีนที่มีภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซีหรือไตรโพลเซนซิทิวิตีจะทำให้เกิดฟีโนไทป์ ในขณะที่บริเวณที่มีจำนวนยีนน้อยหรือทนต่อปริมาณยีนอาจมีผลกระทบเพียงเล็กน้อยหรือไม่เลย