ความแปรผันของจำนวนสำเนาและโครงสร้าง

ความแปรผันของจำนวนสำเนาและความแปรผันของโครงสร้างคือการเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ในจีโนม ซึ่งได้แก่ การขาดหายไป การเพิ่มขึ้น การแทรก การกลับทิศ และการย้ายตำแหน่ง ซึ่งเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของส่วนของ DNA หรือการจัดเรียงของมัน แทนที่จะเป็นเบสเดี่ยว เนื่องจากความแปรผันเหล่านี้สามารถครอบคลุมยีนทั้งหมดหรือบริเวณควบคุมได้ จึงต้องใช้วิธีการตรวจจับและการตีความที่แตกต่างจากที่ใช้สำหรับการกลายพันธุ์แบบจุด

Definition

ความแปรผันของจำนวนสำเนาคือการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของส่วนของ DNA ที่เปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาเมื่อเทียบกับค่าอ้างอิง; ความแปรผันของโครงสร้างคือกลุ่มที่กว้างกว่าของการจัดเรียงจีโนมขนาดใหญ่ ซึ่งรวมถึงการขาดหายไป การเพิ่มขึ้น การแทรก การกลับทิศ และการย้ายตำแหน่ง ที่เปลี่ยนแปลงเนื้อหาหรือการจัดระเบียบของจีโนม

Scope

บทความนี้ครอบคลุมประเภทหลักของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง วิธีการตรวจจับและอธิบาย คำถามพิเศษเกี่ยวกับการตีความเรื่องความไวต่อปริมาณ และเหตุผลที่ความแปรผันเหล่านี้ได้รับการจัดการแตกต่างจากความแปรผันของลำดับขนาดเล็ก บทความนี้เป็นหัวข้ออ้างอิงทางระเบียบวิธีวิจัย ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างประเภทใดที่เกิดขึ้นในจีโนม และจัดจำแนกอย่างไร?
• ความแปรผันของจำนวนสำเนาและโครงสร้างถูกตรวจจับและอธิบายอย่างไร?
• เหตุใดความไวต่อปริมาณจึงเป็นหัวใจสำคัญในการตีความการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา?
• การตีความความแปรผันขนาดใหญ่แตกต่างจากการตีความความแปรผันของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวอย่างไร?

Key concepts

• ความแปรผันของจำนวนสำเนา (การขาดหายไป / การเพิ่มขึ้น)
• ความแปรผันของโครงสร้าง (การกลับทิศ, การย้ายตำแหน่ง, การแทรก)
• ความไวต่อปริมาณ (haploinsufficiency / triplosensitivity)
• จุดแตกหักและเนื้อหายีน
• การตรวจจับด้วยไมโครอะเรย์และการจัดลำดับ
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมของจำนวนสำเนาที่ไม่เป็นอันตราย

Mechanisms

ความแปรผันของโครงสร้างเกิดขึ้นจากกลไกต่างๆ เช่น การรวมตัวกันใหม่แบบโฮโมโลกัสที่ไม่ใช่แอลลีล และข้อผิดพลาดในการจำลองแบบที่ทำให้ส่วนของ DNA ขาดหายไป เพิ่มขึ้น กลับทิศ หรือย้ายตำแหน่ง ความแปรผันเหล่านี้ถูกตรวจจับโดยวิธีการต่างๆ รวมถึงโครโมโซมไมโครอะเรย์ และการจัดลำดับแบบอ่านสั้นและอ่านยาว ซึ่งแต่ละวิธีมีความละเอียดและความแม่นยำของจุดแตกหักที่แตกต่างกัน (Alkan et al., 2011) การตีความขึ้นอยู่กับว่าความแปรผันครอบคลุมยีนหรือองค์ประกอบควบคุมใด และความไวต่อปริมาณ — ไม่ว่าการสูญเสียสำเนา (haploinsufficiency) หรือการได้รับสำเนาเพิ่ม (triplosensitivity) ของยีนที่ได้รับผลกระทบจะเป็นอันตราย การสำรวจจีโนมในยุคแรกแสดงให้เห็นว่าความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นเรื่องปกติและรวมถึงความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ไม่เป็นอันตรายจำนวนมาก (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006) ดังนั้นการแยกแยะการเปลี่ยนแปลงที่ก่อโรคจากการเปลี่ยนแปลงที่ไม่เป็นอันตรายจึงต้องใช้ข้อมูลอ้างอิงประชากร เช่น ข้อมูลจากกลุ่มความร่วมมือการจัดลำดับขนาดใหญ่ (1000 Genomes Project Consortium, 2015)

Clinical relevance

ความแปรผันของจำนวนสำเนาและโครงสร้างคิดเป็นสัดส่วนที่สำคัญของโรคทางพันธุกรรม และได้รับการรายงานโดยห้องปฏิบัติการเซลล์พันธุกรรมและการจัดลำดับ ดังนั้นการทำความเข้าใจประเภทและตรรกะของปริมาณจึงเป็นส่วนหนึ่งของการประเมินรายงานดังกล่าว บทความนี้อธิบายแนวคิดการตรวจจับและการตีความ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นลักษณะปกติและมีอยู่มากมายในจีโนมของมนุษย์ โดยความแปรผันจำนวนมากแสดงถึงความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ไม่เป็นอันตราย; พื้นฐานนี้ได้รับการยืนยันจากการสำรวจทั่วทั้งจีโนมในยุคแรกและได้รับการปรับปรุงโดยโครงการประชากรขนาดใหญ่ (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015) ส่วนที่ก่อโรคเป็นส่วนน้อยที่ต้องแยกออกจากความแปรผันทั่วไปนี้

History

ความผิดปกติของโครโมโซมขนาดใหญ่สามารถมองเห็นได้ด้วยการทำคาริโอไทป์มานานหลายทศวรรษ แต่ความแปรผันของจำนวนสำเนาที่เล็กกว่าระดับจุลทรรศน์ได้รับการยอมรับว่าแพร่หลายเฉพาะในช่วงกลางทศวรรษ 2000 ผ่านการสำรวจโดยใช้ไมโครอะเรย์ (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006) จากนั้นการจัดลำดับก็ช่วยให้สามารถระบุจุดแตกหักได้ในระดับคู่เบส และการค้นพบอย่างเป็นระบบและการระบุชนิดของความแปรผันของโครงสร้าง (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015)

Debates

ควรตัดสินความสำคัญทางคลินิกของความแปรผันของจำนวนสำเนาอย่างไร?

เนื่องจากความแปรผันของจำนวนสำเนารวมถึงความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ไม่เป็นอันตรายจำนวนมาก การตัดสินว่าความแปรผันก่อโรคหรือไม่ขึ้นอยู่กับเนื้อหายีน ความไวต่อปริมาณ ขนาด และความถี่ในประชากร มากกว่าการมีอยู่เพียงอย่างเดียว และกรณีที่ก้ำกึ่งยังคงเป็นเรื่องยากในการตีความ

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

ความแปรผันของจำนวนสำเนาแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบจุดอย่างไร?

ความแปรผันของจำนวนสำเนาเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาของส่วนของ DNA ทั้งหมด ซึ่งสามารถครอบคลุมยีนทั้งหมดได้ ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบจุดเปลี่ยนแปลงเบสเดี่ยว ดังนั้นวิธีการตรวจจับและการตีความจึงแตกต่างกัน

ความแปรผันของจำนวนสำเนาทั้งหมดเป็นอันตรายหรือไม่?

ไม่ ความแปรผันของจำนวนสำเนาเป็นเรื่องปกติในจีโนมที่แข็งแรง และส่วนใหญ่เป็นความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ไม่เป็นอันตราย มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่ก่อโรค และการแยกแยะทั้งสองประเภทนี้อาศัยเนื้อหายีน ความไวต่อปริมาณ และความถี่ในประชากร