ปฏิกิริยาเฟส I

ปฏิกิริยาเฟส I เป็นขั้นตอนแรกของการเมแทบอลิซึมของยา ซึ่งเอนไซม์จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่ทำปฏิกิริยาบนโมเลกุลยาผ่านกระบวนการออกซิเดชัน รีดักชัน หรือไฮโดรไลซิส ปฏิกิริยาเหล่านี้ ซึ่งส่วนใหญ่ดำเนินการโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 จะเตรียมยาที่มีคุณสมบัติชอบไขมันสำหรับการกำจัด และสามารถสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ไม่ทำงาน สารเมแทบอไลต์ที่ทำงาน หรือบางครั้งก็เป็นสารตั้งต้นที่ทำปฏิกิริยาได้

Definition

ปฏิกิริยาเฟส I คือปฏิกิริยา functionalization ของการเมแทบอลิซึมของยา ซึ่งกระบวนการออกซิเดชัน รีดักชัน หรือไฮโดรไลซิส จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้ว (เช่น หมู่ไฮดรอกซิล อะมิโน หรือคาร์บอกซิล) บนยา โดยทั่วไปเป็นขั้นตอนเบื้องต้นก่อนการคอนจูเกชันและการขับออก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเคมีและเอนไซม์วิทยาของการเมแทบอลิซึมเฟส I (functionalization) ได้แก่ ออกซิเดชัน รีดักชัน และไฮโดรไลซิส รวมถึงตระกูลเอนไซม์ที่ดำเนินการ และผลที่ตามมา เช่น การกระตุ้นทางชีวภาพ (bioactivation) และการก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ นี่คือคำอธิบายอ้างอิงของกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือปริมาณยา

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงทางเคมีใดบ้างที่กำหนดการเมแทบอลิซึมเฟส I และเอนไซม์ใดที่ดำเนินการ?
• ปฏิกิริยาเฟส I สามารถเปลี่ยนยาให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำงานหรือทำปฏิกิริยาได้อย่างไร?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์เฟส I เปลี่ยนแปลงการกำจัดยาได้อย่างไร?

Key concepts

• Functionalization (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)
• การออกซิเดชันที่อาศัยไซโตโครม P450
• เอนไซม์เฟส I ที่ไม่ใช่ CYP (ฟลาวินโมโนออกซิเจเนส, เอสเทอเรส, อีพอกไซด์ไฮโดรเลส)
• สารเมแทบอไลต์ที่ทำงานและไม่ทำงาน
• Bioactivation และสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้
• การกระตุ้นยาโปรดรัก

Mechanisms

ในการเมแทบอลิซึมเฟส I เอนไซม์จะเพิ่มหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้วบนยา การออกซิเดชัน ซึ่งส่วนใหญ่ดำเนินการโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 เป็นเส้นทางที่พบบ่อยที่สุด และรวมถึงไฮดรอกซิเลชัน ดีอัลคิเลชัน และปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้อง; การรีดักชันและไฮโดรไลซิส (อย่างหลังโดยเอสเทอเรสและอะมิเดส) จะจัดการกับสารตั้งต้นอื่นๆ (Wilkinson, 2005) สารเมแทบอไลต์ที่เกิดขึ้นอาจไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา อาจคงฤทธิ์ไว้หรือมีฤทธิ์เพิ่มขึ้น (เช่นเมื่อยาโปรดรักถูกกระตุ้น) หรือในบางกรณี อาจเป็นสารเคมีที่ทำปฏิกิริยาได้ซึ่งสามารถจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ของเซลล์ได้ ซึ่งเป็นกระบวนการ bioactivation ที่สามารถนำไปสู่ความเป็นพิษที่เกิดจากยา (Park et al., 2005) เนื่องจากเอนไซม์เฟส I โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CYPs มีความหลากหลายทางพันธุกรรม อัตราและความสมดุลของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จึงแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล (Ingelman-Sundberg, 2004)

Clinical relevance

การเมแทบอลิซึมเฟส I เป็นตัวกำหนดว่ายาจะถูกทำให้ไม่ทำงาน ถูกกระตุ้น หรือถูกเปลี่ยนเป็นสารเมแทบอไลต์ที่อาจเป็นอันตราย ซึ่งช่วยอธิบายความแตกต่างในประสิทธิภาพและปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์บางอย่าง ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจเกี่ยวกับปริมาณยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การแบ่งการเมแทบอลิซึมของยาออกเป็นขั้นตอน functionalization และขั้นตอน conjugation ที่ตามมา ซึ่งต่อมาเรียกว่าเฟส I และเฟส II ได้รับการอธิบายโดย R. T. Williams ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 และยังคงเป็นกรอบการทำงานหลักสำหรับสาขาวิชานี้ การระบุเอนไซม์ไซโตโครม P450 ในภายหลังว่าเป็นเอนไซม์ออกซิเดสหลักในเฟส I และการรับรู้ถึง bioactivation ว่าเป็นกลไกทางพิษวิทยา ได้ปรับปรุงภาพรวมนี้ให้สมบูรณ์ยิ่งขึ้น (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005)

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการเมแทบอลิซึมเฟส I และเฟส II คืออะไร?

ปฏิกิริยาเฟส I จะเพิ่มหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันผ่านการออกซิเดชัน รีดักชัน หรือไฮโดรไลซิส ในขณะที่ปฏิกิริยาเฟส II จะเชื่อมต่อโมเลกุลภายในร่างกายที่มีขนาดใหญ่กว่า (conjugation) เพื่อทำให้สารประกอบละลายน้ำได้มากขึ้น; เฟส I มักจะเกิดขึ้นก่อนเฟส II แต่ทั้งสองก็สามารถเกิดขึ้นได้อย่างอิสระเช่นกัน

ปฏิกิริยาเฟส I สามารถทำให้ยาอันตรายขึ้นได้หรือไม่?

บางครั้ง – การเมแทบอลิซึมเฟส I สามารถเปลี่ยนยาให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีได้ (bioactivation) ซึ่งในบางกรณีมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อ เช่น การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยา