ซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450

ซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 (CYP) เป็นกลุ่มเอนไซม์ขนาดใหญ่ที่มีฮีมเป็นส่วนประกอบ ซึ่งทำหน้าที่ในการเมแทบอลิซึมแบบออกซิเดชันของยาในร่างกายมนุษย์เป็นส่วนใหญ่ สมาชิกบางส่วน โดยเฉพาะ CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 และ CYP2C19 มีบทบาทสำคัญในการเมแทบอไลซ์ยาที่ใช้ในทางคลินิกจำนวนมาก และความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนของเอนไซม์เหล่านี้เป็นสาเหตุหลักของความแตกต่างในการตอบสนองต่อยา

Definition

ซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 ประกอบด้วยเอนไซม์โมโนออกซิเจเนสชนิดฮีม-ไทโอเลตที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของสารประกอบทั้งภายในและภายนอกร่างกายที่หลากหลาย และในทางเภสัชวิทยา เอนไซม์เหล่านี้เป็นตัวกลางในการเมแทบอลิซึมแบบออกซิเดชันระยะที่ 1 ของยาเป็นหลัก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างและบทบาทเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ไซโตโครม P450 ในการออกซิเดชันของยา กลุ่ม CYP หลักที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมยาและสารตั้งต้นของเอนไซม์เหล่านั้น รวมถึงความหลากหลายทางพันธุกรรมที่กำหนดฟีโนไทป์ของผู้เมแทบอไลซ์ (ผู้เมแทบอไลซ์ต่ำ, ปานกลาง, ปกติ และรวดเร็วมาก) โดยจะพิจารณาซูเปอร์แฟมิลีนี้ในฐานะหัวข้ออ้างอิงทางเภสัชพันธุศาสตร์ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• เอนไซม์ไซโตโครม P450 ชนิดใดที่เมแทบอไลซ์ยาที่กำหนด?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีน CYP เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์และฟีโนไทป์ของผู้เมแทบอไลซ์ได้อย่างไร?
• เอนไซม์ CYP มีส่วนทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาผ่านการเหนี่ยวนำและการยับยั้งได้อย่างไร?

Key concepts

• การเร่งปฏิกิริยาของโมโนออกซิเจเนสชนิดฮีม-ไทโอเลต
• ไอโซฟอร์มหลักที่เมแทบอไลซ์ยา (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• ระบบการตั้งชื่ออัลลีลแบบดาว (*)
• ฟีโนไทป์ของผู้เมแทบอไลซ์: ต่ำ, ปานกลาง, ปกติ, รวดเร็วมาก
• ความสัมพันธ์ระหว่างสารตั้งต้น, สารยับยั้ง และสารเหนี่ยวนำ
• การแปลจีโนไทป์เป็นฟีโนไทป์

Mechanisms

เอนไซม์ไซโตโครม P450 ใช้ธาตุเหล็กในฮีมและออกซิเจนโมเลกุล โดยมีอิเล็กตรอนจาก NADPH ผ่าน P450 รีดักเทส เพื่อแทรกอะตอมออกซิเจนเข้าไปในสารตั้งต้น ซึ่งโดยทั่วไปคือการไฮดรอกซิเลชันหรือปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกี่ยวข้อง สิ่งนี้จะเปลี่ยนยาที่ชอบไขมันให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มีขั้วมากขึ้น ซึ่งสามารถถูกคอนจูเกตหรือขับออกได้ต่อไป (Wilkinson, 2005) ยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์เหล่านี้มีความหลากหลายสูง: อัลลีลที่แตกต่างกัน (ตั้งชื่อด้วยระบบดาว) สามารถทำให้กิจกรรมของเอนไซม์หายไป ลดลง เพิ่มขึ้น หรือเพิ่มจำนวนขึ้น ทำให้เกิดสเปกตรัมของผู้เมแทบอไลซ์ตั้งแต่ต่ำ ปานกลาง ปกติ และรวดเร็วมาก CYP2D6 เป็นตัวอย่างที่ได้รับการศึกษามาอย่างดี ซึ่งจำนวนสำเนาและรูปแบบลำดับของยีนครอบคลุมช่วงทั้งหมดนี้ (Ingelman-Sundberg, 2004) เนื่องจากเอนไซม์ CYP เพียงไม่กี่ชนิดจัดการกับยาจำนวนมาก ไอโซฟอร์มเดียวกันจึงมักเป็นเส้นทางร่วมสำหรับยาหลายชนิด ซึ่งเป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึม (Evans & McLeod, 2003)

Clinical relevance

จีโนไทป์ของ CYP ช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยที่ได้รับยาชนิดเดียวกันจึงอาจมีระดับยาและผลกระทบที่แตกต่างกันมาก และการทดสอบเภสัชพันธุศาสตร์ที่อิง CYP ได้ถูกรวมเข้ากับกรอบการทำงานที่แนะนำโดยจีโนไทป์ที่เผยแพร่สำหรับยาหลายกลุ่ม (Hicks et al., 2017) ข้อมูลนี้อธิบายกลไกพื้นฐานเพื่อการอ้างอิง การกำหนดขนาดยาที่เฉพาะเจาะจงนั้นพิจารณาโดยแพทย์ผู้รักษาโดยใช้แนวทางปฏิบัติปัจจุบันและอยู่นอกเหนือขอบเขตของข้อมูลนี้

Epidemiology

อัลลีล CYP ที่แตกต่างกันนั้นพบได้บ่อยและมีความถี่แตกต่างกันอย่างมากในแต่ละประชากร ตัวอย่างเช่น สัดส่วนของผู้เมแทบอไลซ์ CYP2D6 ที่ต่ำและรวดเร็วมากแตกต่างกันไปตามเชื้อชาติ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในการตอบสนองต่อยาในประชากร (Ingelman-Sundberg, 2004)

History

ไซโตโครม P450 ได้รับการตั้งชื่อตามยอดการดูดกลืนแสงที่ 450 นาโนเมตร ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของรูปแบบที่ถูกรีดิวซ์และจับกับคาร์บอนมอนอกไซด์ ซึ่งสังเกตพบในช่วงต้นทศวรรษ 1960 ทศวรรษต่อมาได้มีการโคลนและระบุลักษณะการทำงานของยีน CYP ในมนุษย์ และการค้นพบว่าความหลากหลายทางพันธุกรรม เช่น ใน CYP2D6 อธิบายความแตกต่างทางพันธุกรรมในการออกซิเดชันของยา ซึ่งเป็นผลงานที่สังเคราะห์ขึ้นในการทบทวนเภสัชพันธุศาสตร์ของ Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) และ Evans and McLeod (2003)

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

เหตุใดเอนไซม์ไซโตโครม P450 เพียงไม่กี่ชนิดจึงมีความสำคัญต่อการเมแทบอลิซึมยา?

ไอโซฟอร์ม CYP จำนวนน้อย โดยเฉพาะ CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 และ CYP2C19 ทำหน้าที่ออกซิไดซ์ยาที่ใช้กันทั่วไปเป็นสัดส่วนมาก ดังนั้นความหลากหลายหรือปฏิกิริยาที่ส่งผลต่อเอนไซม์เหล่านี้จึงสามารถส่งผลกระทบต่อยาหลายชนิดพร้อมกันได้

ฟีโนไทป์ของผู้เมแทบอไลซ์คืออะไร?

เป็นการจัดประเภท (ผู้เมแทบอไลซ์ต่ำ, ปานกลาง, ปกติ หรือรวดเร็วมาก) ที่สรุปว่าบุคคลนั้นมีกิจกรรมของเอนไซม์ CYP ที่ทำงานได้มากน้อยเพียงใด โดยอิงจากการรวมกันของอัลลีลที่แตกต่างกันที่พวกเขามี