การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายและการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ
การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกาย หรือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ คือชุดของปฏิกิริยาเคมีที่เร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ ซึ่งร่างกายใช้ในการเปลี่ยนยาและสารประกอบแปลกปลอมอื่นๆ (xenobiotics) ให้เป็นโมเลกุลที่แตกต่างกันที่เรียกว่าเมตาบอไลต์ ปฏิกิริยาเหล่านี้มักจะทำให้ยาที่ชอบไขมันละลายน้ำได้ดีขึ้นเพื่อขับออกจากร่างกายได้ และสามารถทำให้ยาหมดฤทธิ์ บางครั้งก็สามารถกระตุ้นยาที่เป็นโปรดรัก (prodrug) และบางครั้งก็สร้างสารออกฤทธิ์ที่ก่อให้เกิดความเป็นพิษ ในฐานะที่เป็นสาขาหนึ่งของเคมีทางการแพทย์และเภสัชกรรม มันเชื่อมโยงโครงสร้างทางเคมีของโมเลกุลเข้ากับชะตากรรมทางชีวภาพของมัน
Definition
การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกาย (biotransformation) คือการเปลี่ยนยาด้วยเอนไซม์ให้เป็นเมตาบอไลต์ที่แตกต่างกันทางเคมีอย่างน้อยหนึ่งชนิด ซึ่งโดยทั่วไปจะเพิ่มคุณสมบัติชอบน้ำเพื่อช่วยในการกำจัด และเปลี่ยนแปลงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและพิษวิทยาของสารตั้งต้น
Scope
สาขานี้จะแนะนำผู้อ่านเกี่ยวกับวิธีการที่ร่างกายเปลี่ยนแปลงยาทางเคมี: การแบ่งแบบดั้งเดิมออกเป็นปฏิกิริยาเฟส I (การเติมหมู่ฟังก์ชัน) และเฟส II (การรวมตัว) ตระกูลเอนไซม์หลักที่เร่งปฏิกิริยา ปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมที่ทำให้การเปลี่ยนแปลงแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล และการก่อตัวของเมตาบอไลต์ที่เป็นพิษ มันวางกรอบการเปลี่ยนแปลงยาในฐานะหัวข้อทางเคมีและเภสัชวิทยาที่เป็นพื้นฐานของการออกแบบยา วิทยาศาสตร์การดูดซึม-การกระจาย-การเปลี่ยนแปลง-การขับออก (ADME) และการทำนายปฏิกิริยาระหว่างยา; ไม่ใช่แนวทางการให้ยาทางคลินิก
Sub-topics
Core questions
- ร่างกายเปลี่ยนแปลงยาทางเคมีให้เป็นเมตาบอไลต์ที่สามารถขับออกได้อย่างไร?
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างปฏิกิริยาการเติมหมู่ฟังก์ชันเฟส I กับปฏิกิริยาการรวมตัวเฟส II?
- เอนไซม์ตระกูลใดบ้างที่ทำการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ และอะไรเป็นตัวกำหนดกิจกรรมของพวกมัน?
- ทำไมอัตราและเส้นทางการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายจึงแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละบุคคล?
- เมื่อใดที่การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายทำให้ยาหมดฤทธิ์ กระตุ้นโปรดรัก หรือสร้างเมตาบอไลต์ที่เป็นพิษ?
Key concepts
- การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ
- ปฏิกิริยาเฟส I (การเติมหมู่ฟังก์ชัน)
- ปฏิกิริยาเฟส II (การรวมตัว)
- เอนไซม์ไซโตโครม P450
- การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายครั้งแรก
- การกระตุ้นโปรดรัก
- เมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ (เป็นพิษ)
- การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์
- ความแปรปรวนทางเภสัชพันธุศาสตร์
- การกำจัดและการขับออก
Mechanisms
การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพมักจะถูกจัดแบ่งออกเป็นสองขั้นตอน ปฏิกิริยาเฟส I จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน (เช่น หมู่ไฮดรอกซิล, อะมิโน, หรือคาร์บอกซิล) ผ่านการออกซิเดชัน การรีดักชัน หรือการไฮโดรไลซิส ซึ่งส่วนใหญ่มักจะถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP); ปฏิกิริยาเหล่านี้จะเพิ่มขั้วเล็กน้อยและมักจะทำให้ยาหมดฤทธิ์ แม้ว่าอาจจะสร้างสารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ได้ก็ตาม จากนั้นปฏิกิริยาเฟส II จะรวมตัวยาตั้งต้นหรือเมตาบอไลต์เฟส I ของมันเข้ากับโมเลกุลภายในร่างกาย เช่น กรดกลูคูโรนิก ซัลเฟต กลูตาไธโอน หรือหมู่แอซิติลหรือเมทิล ซึ่งโดยทั่วไปจะสร้างผลิตภัณฑ์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นมากและขับออกได้ง่าย ความสมดุลระหว่างระบบเอนไซม์เหล่านี้ ร่วมกับการกระตุ้นหรือยับยั้งโดยยาอื่น ๆ และกิจกรรมที่กำหนดโดยพันธุกรรม จะควบคุมปริมาณยาที่ออกฤทธิ์ที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตและระยะเวลาที่ยาคงอยู่ในร่างกาย
Clinical relevance
ความเข้าใจเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพอธิบายว่าทำไมยาจึงมีระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกัน ทำไมยาที่ให้ร่วมกันสองชนิดจึงสามารถเปลี่ยนแปลงระดับของกันและกันผ่านเอนไซม์ที่ใช้ร่วมกัน และทำไมผู้ป่วยบางรายจึงเปลี่ยนแปลงยาได้เร็วกว่าหรือช้ากว่าผู้อื่นมาก มันเป็นพื้นฐานของการออกแบบโปรดรักและโมเลกุลที่มีความเสถียรต่อการเปลี่ยนแปลงในร่างกาย และการตีความการศึกษาปฏิกิริยาระหว่างยาและเภสัชพันธุศาสตร์ สาขานี้อธิบายพื้นฐานทางเคมีและชีวภาพของปรากฏการณ์เหล่านี้ และไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
ความรู้ในสาขานี้อาศัยการศึกษาเอนไซม์และไมโครโซมในหลอดทดลอง ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ในสัตว์และมนุษย์ และการวิเคราะห์โครงสร้าง-กิจกรรม ซึ่งสังเคราะห์ในบทความทบทวนและตำราเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกาย แนวทางกำกับดูแลเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายและการศึกษาปฏิกิริยาระหว่างยา (เช่น จาก US FDA และ EMA) และกรอบการให้ยาทางเภสัชพันธุศาสตร์ (เช่น ของ CPIC และ Dutch Pharmacogenetics Working Group) แปลวิทยาศาสตร์นี้ให้เป็นความคาดหวังสำหรับการพัฒนายาและการสั่งยา แต่เนื้อหาในส่วนนี้เป็นภาพรวมทางการศึกษามากกว่าจะเป็นระเบียบวิธีทางคลินิก
History
การรับรู้ว่าร่างกายเปลี่ยนแปลงยาทางเคมีมีมาตั้งแต่การศึกษาในศตวรรษที่สิบเก้าเกี่ยวกับสารต่างๆ เช่น กรดเบนโซอิก แต่การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายสมัยใหม่เริ่มเป็นรูปเป็นร่างในช่วงกลางศตวรรษที่ยี่สิบด้วยการแบ่งแนวคิดของ R. T. Williams เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพออกเป็นปฏิกิริยาการเติมหมู่ฟังก์ชันและการรวมตัว การค้นพบและลักษณะเฉพาะของเอนไซม์ไซโตโครม P450 ตั้งแต่ทศวรรษ 1960 เป็นต้นมา และต่อมาการโคลนโมเลกุลของตระกูลเอนไซม์ CYP และเอนไซม์รวมตัวในมนุษย์ ได้เปลี่ยนสาขานี้ให้เป็นวิทยาศาสตร์เคมีเชิงกลไกซึ่งเป็นหัวใจสำคัญของการค้นพบยาและการทำนาย ADME
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายและการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ?
- คำทั้งสองนี้ใช้แทนกันได้สำหรับการเปลี่ยนยาทางเคมีด้วยเอนไซม์ให้เป็นเมตาบอไลต์; 'การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ' เน้นการเปลี่ยนแปลงทางเคมี ในขณะที่ 'การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกาย' เป็นชื่อทางเภสัชวิทยาที่ใช้กันทั่วไป
- การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายทำให้ยาหมดฤทธิ์เสมอไปหรือไม่?
- ไม่ การเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายมักจะลดฤทธิ์และช่วยในการขับออก แต่ก็สามารถเปลี่ยนโปรดรักที่ไม่มีฤทธิ์ให้เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ได้ หรือสร้างเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งก่อให้เกิดความเป็นพิษได้