การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์

การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์เป็นสองวิธีหลักที่สารหนึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงความเร็วในการเมแทบอลิซึมของยาอีกชนิดหนึ่งได้ การกระตุ้นจะเพิ่มปริมาณหรือกิจกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เมแทบอลิซึม ซึ่งจะเร่งการกำจัดยาและมักจะลดระดับยาลง ในขณะที่การยับยั้งจะขัดขวางกิจกรรมของเอนไซม์ ทำให้การกำจัดยาช้าลงและเพิ่มระดับยาขึ้น โดยรวมแล้ว กลไกทั้งสองนี้เป็นสาเหตุหลักของการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาที่สำคัญทางคลินิกจำนวนมาก

Definition

การกระตุ้นเอนไซม์คือการเพิ่มการแสดงออกหรือกิจกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เมแทบอลิซึมยา ซึ่งเกิดจากยาหรือสารอื่น ๆ ในขณะที่การยับยั้งเอนไซม์คือการลดลงของกิจกรรมของเอนไซม์นั้น กลไกทั้งสองนี้เปลี่ยนแปลงการกำจัดยาที่ให้ร่วมกันและเป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมหลายชนิด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกของการกระตุ้นเอนไซม์ (ส่วนใหญ่ผ่านการถอดรหัสยีนที่ควบคุมโดยนิวเคลียร์รีเซพเตอร์) และการยับยั้งเอนไซม์ (แบบแข่งขัน แบบอาศัยกลไก และแบบอื่น ๆ) รวมถึงระยะเวลาการออกฤทธิ์ และวิธีที่กลไกเหล่านี้ก่อให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยา เป็นคำอธิบายอ้างอิงของกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือการปรับขนาดยา

Core questions

• กลไกทางโมเลกุลใดที่ทำให้เอนไซม์ที่ทำหน้าที่เมแทบอลิซึมถูกกระตุ้นหรือยับยั้ง?
• ระยะเวลาการออกฤทธิ์ของการกระตุ้นและการยับยั้งแตกต่างกันอย่างไร?
• กระบวนการเหล่านี้ก่อให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาที่สำคัญทางคลินิกได้อย่างไร?

Key concepts

• การกระตุ้นเอนไซม์ (การเพิ่มการสังเคราะห์หรือกิจกรรมของเอนไซม์)
• การยับยั้งเอนไซม์ (แบบแข่งขันและแบบอาศัยกลไก)
• การควบคุมโดยนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ (pregnane X receptor, constitutive androstane receptor)
• ยาผู้กระทำและยาเหยื่อ
• ระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันของการกระตุ้นเทียบกับการยับยั้ง
• ปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึม

Mechanisms

การกระตุ้นมักจะทำงานผ่านนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์: ยาที่กระตุ้นจะจับกับรีเซพเตอร์ เช่น pregnane X receptor ซึ่งจะเพิ่มการถอดรหัสยีนเป้าหมาย รวมถึงเอนไซม์ CYP3A ทำให้ระดับเอนไซม์เพิ่มขึ้นภายในไม่กี่วันเมื่อโปรตีนใหม่สะสม (Goodwin et al., 2002) การยับยั้งจะออกฤทธิ์โดยตรงกว่าและมักจะเร็วกว่า: ยาอาจแข่งขันกับยาอื่นแบบผันกลับได้เพื่อจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของเอนไซม์ หรืออาจสร้างสารเชิงซ้อนที่ทำให้เอนไซม์ไม่ทำงานในการยับยั้งแบบอาศัยกลไก (ไม่ผันกลับได้) ซึ่งจะลดกิจกรรมการเมแทบอลิซึมจนกว่ายาที่ได้รับผลกระทบจะถูกกำจัดออกไปหรือมีการสร้างเอนไซม์ใหม่ขึ้นมา (Wienkers & Heath, 2005) เนื่องจากอัตราการกำจัดยาทางเมแทบอลิซึมเป็นตัวกำหนดความเข้มข้นของยาในสภาวะคงที่ ยาที่กระตุ้นการเมแทบอลิซึมจึงมีแนวโน้มที่จะลดระดับของยา “เหยื่อ” ที่ให้ร่วมกัน ในขณะที่ยาที่ยับยั้งการเมแทบอลิซึมมีแนวโน้มที่จะเพิ่มระดับยา “เหยื่อ” (Wilkinson, 2005)

Clinical relevance

การกระตุ้นและการยับยั้งอธิบายสัดส่วนที่สำคัญของปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิก และเป็นข้อพิจารณาตามปกติเมื่อมีการใช้ยาร่วมกัน บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง การตัดสินใจเกี่ยวกับการใช้ยาร่วมกันและการปรับขนาดยาเฉพาะเจาะจงเป็นหน้าที่ของแพทย์ผู้รักษาโดยใช้แหล่งข้อมูลปฏิกิริยาระหว่างยาในปัจจุบัน และอยู่นอกเหนือขอบเขตของบทความนี้

History

การกระตุ้นเอนไซม์โดยสารต่าง ๆ เช่น ฟีโนบาร์บิทัล ถูกสังเกตพบในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 แต่พื้นฐานระดับโมเลกุลของมันเพิ่งจะชัดเจนขึ้นเมื่อมีการค้นพบนิวเคลียร์รีเซพเตอร์ที่รับรู้สารแปลกปลอม (xenobiotic-sensing nuclear receptors) ได้แก่ pregnane X receptor และ constitutive androstane receptor ซึ่งควบคุมการถอดรหัสยีน CYP ในช่วงปลายทศวรรษ 1990 (Goodwin et al., 2002) การคาดการณ์และการจัดการปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมอย่างเป็นระบบจากข้อมูลเอนไซม์ในหลอดทดลองได้พัฒนาควบคู่ไปกับการค้นพบยาแผนปัจจุบัน (Wienkers & Heath, 2005)

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

เหตุใดการกระตุ้นเอนไซม์จึงใช้เวลานานกว่าการยับยั้ง?

การกระตุ้นมักจะต้องให้เซลล์สร้างโปรตีนเอนไซม์เพิ่มขึ้นผ่านการถอดรหัสยีนที่เพิ่มขึ้น ซึ่งจะสะสมเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในช่วงหลายวัน ในขณะที่การยับยั้งสามารถเกิดขึ้นได้ทันทีที่ยาที่ยับยั้งไปถึงเอนไซม์

ยาผู้กระทำและยาเหยื่อคืออะไร?

ในปฏิกิริยาเมแทบอลิซึม ยาผู้กระทำคือยาที่กระตุ้นหรือยับยั้งเอนไซม์ และยาเหยื่อคือยาที่ให้ร่วมกันซึ่งการเมแทบอลิซึมของยา — และด้วยเหตุนี้ระดับยาในเลือด — จึงเปลี่ยนแปลงไปอันเป็นผลมาจากปฏิกิริยานั้น