การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 ประกอบด้วยปฏิกิริยาการเพิ่มหมู่ฟังก์ชัน (functionalisation reactions) ของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ ได้แก่ ออกซิเดชัน รีดักชัน และไฮโดรไลซิส ซึ่งเป็นการนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้วบนโมเลกุลยา ปฏิกิริยาเหล่านี้ซึ่งส่วนใหญ่ดำเนินการโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 จะเตรียมสารประกอบสำหรับการจับคู่ในระยะที่ 2 หรือสร้างเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้น (และบางครั้งก็ทำปฏิกิริยาได้ดีขึ้น) โดยตรง

Definition

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 คือชุดของปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพที่เพิ่มหมู่ฟังก์ชันให้กับยา โดยการเพิ่มหรือเปิดเผยหมู่ที่ทำปฏิกิริยาได้ผ่านกระบวนการออกซิเดชัน รีดักชัน หรือไฮโดรไลซิส ซึ่งโดยทั่วไปจะให้เมแทบอไลต์ที่มีขั้วมากขึ้น หรือเป็นสารตั้งต้นสำหรับการจับคู่ในระยะที่ 2 ต่อไป

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมปฏิกิริยาระยะที่ 1 ทั้งสามประเภท ระบบเอนไซม์ที่ดำเนินการ และผลที่ตามมาของการเพิ่มหมู่ฟังก์ชันต่อการกำจัดยา กิจกรรมของเมแทบอไลต์ และการก่อตัวของเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างปฏิกิริยาออกซิเดชัน รีดักชัน และไฮโดรไลซิสในฐานะปฏิกิริยาระยะที่ 1?
• เอนไซม์ใดที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันหลักในระยะที่ 1?
• การเพิ่มหมู่ฟังก์ชันเตรียมยาสำหรับการจับคู่ในระยะที่ 2 ได้อย่างไร?
• ปฏิกิริยาระยะที่ 1 สร้างเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์หรือทำปฏิกิริยาได้เมื่อใด?

Key concepts

• ปฏิกิริยาการเพิ่มหมู่ฟังก์ชัน
• ออกซิเดชัน (ที่เกี่ยวข้องกับไซโตโครม P450)
• รีดักชัน
• ไฮโดรไลซิส (เอสเทอเรส, เอไมเดส, อีพอกไซด์ไฮโดรเลส)
• เมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้และออกฤทธิ์
• โมโนออกซิเจเนสที่มีฟลาวิน
• การเปิดเผยหมู่ที่มีขั้วของสารตั้งต้นสำหรับการจับคู่

Mechanisms

ปฏิกิริยาระยะที่ 1 จะกระทำต่อโมเลกุลยาโดยตรงเพื่อสร้างหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน ปฏิกิริยาออกซิเดชันมีจำนวนมากที่สุดและดำเนินการโดยหลักโดยซูเปอร์แฟมิลีของไซโตโครม P450 โดยมีส่วนร่วมจากโมโนออกซิเจเนสที่มีฟลาวินและออกซิเดสอื่นๆ ปฏิกิริยาเหล่านี้จะเติมหมู่ไฮดรอกซิลบนอะตอมคาร์บอน กำจัดหมู่แอลคิลออกจากเฮเทอโรอะตอม และออกซิไดซ์ไนโตรเจนหรือกำมะถัน (Guengerich, 2007) ปฏิกิริยารีดักชัน (เช่น ของหมู่เอโซ, ไนโตร หรือคาร์บอนิล) และไฮโดรไลซิส (ของเอสเทอร์และเอไมด์โดยเอสเทอเรสและเอไมเดส หรือของอีพอกไซด์โดยอีพอกไซด์ไฮโดรเลส) เป็นส่วนที่เหลือของชุดปฏิกิริยา หมู่ที่ถูกนำเข้ามาใหม่จะเพิ่มความเป็นขั้วและเป็นจุดยึดทางเคมีสำหรับการจับคู่ในระยะที่ 2 เนื่องจากการออกซิเดชันสามารถสร้างสารตัวกลางอิเล็กโทรฟิลิกได้ การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 จึงเป็นขั้นตอนที่อาจเกิดเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ซึ่งเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษ (Guengerich, 2007) ความสามารถโดยรวมของเอนไซม์เหล่านี้ โดยเฉพาะ P450s เป็นปัจจัยหลักในการกำหนดการกำจัดเมแทบอไลต์และความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วยในการได้รับยา (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013)

Clinical relevance

ความสามารถในระยะที่ 1 และการปรับเปลี่ยนโดยการกระตุ้นเอนไซม์ การยับยั้ง และความแปรผันทางพันธุกรรม มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในการได้รับยาในแต่ละบุคคล และความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ ข้อมูลนี้อธิบายถึงเคมีและเอนไซม์วิทยาเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาหรือการตัดสินใจเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยาในแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

เคมีของปฏิกิริยาและบทบาทสำคัญของไซโตโครม P450 ในการเพิ่มหมู่ฟังก์ชันแบบออกซิเดชันได้รับการบันทึกไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุม (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013) และความเชื่อมโยงระหว่างความสามารถในการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 กับความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยาได้สรุปไว้ในบทวิจารณ์ทางคลินิกที่สำคัญ (Wilkinson, 2005) และตำรามาตรฐาน (Rowland & Tozer, 2011)

History

การรับรู้ว่าการออกซิเดชันของยาถูกเร่งปฏิกิริยาโดยฮีโมโปรตีนที่มีการดูดกลืนแสงที่ 450 นาโนเมตรอย่างเป็นลักษณะเฉพาะ ได้ทำให้ไซโตโครม P450 เป็นระบบเอนไซม์หลักในระยะที่ 1 ในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 แผนการสองระยะ — การเพิ่มหมู่ฟังก์ชันตามด้วยการจับคู่ — ได้กลายเป็นกรอบมาตรฐานสำหรับการอธิบายการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ โดยงานวิจัยในภายหลังได้เน้นย้ำถึงความหลากหลายของปฏิกิริยา P450 และบทบาทของพวกมันในการสร้างเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ (Guengerich, 2007)

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 และระยะที่ 2?

ปฏิกิริยาระยะที่ 1 จะเพิ่มหมู่ฟังก์ชันให้กับยา — โดยการเพิ่มหรือเปิดเผยหมู่ที่ทำปฏิกิริยาได้ผ่านกระบวนการออกซิเดชัน รีดักชัน หรือไฮโดรไลซิส — ในขณะที่ปฏิกิริยาระยะที่ 2 จะจับคู่ยากับโมเลกุลภายในร่างกาย หรือจับคู่ผลิตภัณฑ์จากระยะที่ 1 กับโมเลกุลภายในร่างกาย โดยทั่วไปแล้ว ระยะที่ 1 มักจะเกิดขึ้นก่อนระยะที่ 2 แต่ก็ไม่เสมอไป

ปฏิกิริยาระยะที่ 1 ทำให้ยาหมดฤทธิ์เสมอไปหรือไม่?

ไม่ การเพิ่มหมู่ฟังก์ชันสามารถสร้างเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ไม่มีฤทธิ์ หรือทำปฏิกิริยาทางเคมีได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาโปรดรัก (prodrugs) ต้องอาศัยปฏิกิริยาระยะที่ 1 (หรือระยะที่ 2) เพื่อสร้างรูปแบบที่ออกฤทธิ์