เมแทบอลิซึมและชีวเปลี่ยนแปลง

เมแทบอลิซึม หรือ ชีวเปลี่ยนแปลง (biotransformation) เป็นองค์ประกอบเมแทบอลิก (M) ของเภสัชจลนศาสตร์: คือการเปลี่ยนยาไปเป็นสารเคมีอื่น ๆ โดยเอนไซม์ ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะเป็นเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นและสามารถกำจัดออกจากร่างกายได้ ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของเภสัชจลนศาสตร์ ชีวเปลี่ยนแปลงจะจัดระเบียบกลุ่มปฏิกิริยา ระบบเอนไซม์ และแหล่งที่มาของความแปรปรวนที่กำหนดว่าร่างกายกำจัดยาออกไปได้เร็วเพียงใด

Definition

ชีวเปลี่ยนแปลงคือการปรับเปลี่ยนทางเคมีของยาภายในร่างกายโดยอาศัยเอนไซม์ ซึ่งโดยทั่วไปแบ่งออกเป็นปฏิกิริยาเฟส I (ออกซิเดชัน รีดักชัน ไฮโดรไลซิส) ที่นำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน และปฏิกิริยาเฟส II (คอนจูเกชัน) ที่เชื่อมต่อโมเลกุลภายในร่างกายเข้าด้วยกัน ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะสร้างเมแทบอไลต์ที่มีขั้วมากขึ้นเพื่อการขับถ่าย

Scope

ส่วนนี้ให้ภาพรวมเบื้องต้นของการชีวเปลี่ยนแปลงยาในฐานะปัจจัยกำหนดการกำจัดยาและการสัมผัสยา และชี้ให้เห็นถึงหัวข้อที่เป็นองค์ประกอบ ได้แก่ ปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 และความแปรผันทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำการใช้ยาเฉพาะบุคคล

Sub-topics

• ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยา
• การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพระยะที่ 1 (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)
• เมแทบอลิซึมระยะที่ 2 (ปฏิกิริยาคอนจูเกชัน)

Core questions

• ชีวเปลี่ยนแปลงเปลี่ยนยาที่ชอบไขมันให้เป็นเมแทบอไลต์ที่ขับถ่ายได้ได้อย่างไร?
• ปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II มีความสัมพันธ์กันอย่างไร?
• เหตุใดความสามารถในการเมแทบอลิซึมจึงเป็นแหล่งหลักของความแปรปรวนในการสัมผัสยาระหว่างบุคคล?
• การเหนี่ยวนำเอนไซม์ การยับยั้ง และความแปรผันทางพันธุกรรมเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาโดยเมแทบอลิซึมได้อย่างไร?

Key concepts

• ปฏิกิริยาเฟส I (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)
• ปฏิกิริยาเฟส II (คอนจูเกชัน)
• ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP)
• การกำจัดยาโดยเมแทบอลิซึมและปรากฏการณ์การผ่านครั้งแรก (first-pass effect)
• การเหนี่ยวนำและการยับยั้งเอนไซม์
• เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา; การกระตุ้นโปรดรัก
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม

Mechanisms

เมแทบอลิซึมของยาโดยส่วนใหญ่ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ในตับซึ่งทำงานในสองขั้นตอนหลัก ปฏิกิริยาเฟส I ซึ่งส่วนใหญ่เป็นของซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้ว ส่วนปฏิกิริยาเฟส II จะเชื่อมต่อยากับหมู่ภายในร่างกาย เช่น กรดกลูคูโรนิก หรือซัลเฟต ซึ่งโดยทั่วไปจะเพิ่มความสามารถในการละลายน้ำเพื่อการขับถ่าย (Guengerich, 2007) ความสามารถและกิจกรรมของเอนไซม์เหล่านี้กำหนดการกำจัดยาโดยเมแทบอลิซึม และผ่านการเหนี่ยวนำ การยับยั้ง และความแตกต่างทางพันธุกรรมในกิจกรรมของเอนไซม์ ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการตอบสนองต่อยา (Wilkinson, 2005) เมแทบอลิซึมไม่ได้ทำให้ยาหมดฤทธิ์เสมอไป: เมแทบอไลต์บางชนิดมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา และโปรดรัก (prodrugs) ต้องอาศัยเมแทบอลิซึมในการเปลี่ยนไปเป็นสารออกฤทธิ์

Clinical relevance

ความแตกต่างในความสามารถในการเมแทบอลิซึม การเหนี่ยวนำและการยับยั้งเอนไซม์ และความแปรผันทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม อธิบายถึงความแปรปรวนของการสัมผัสยาในแต่ละบุคคล และเป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิด บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อเป็นพื้นฐานในการทำความเข้าใจความแปรปรวน โดยไม่ได้ให้คำแนะนำการใช้ยาหรือการจัดการปฏิกิริยาระหว่างยาสำหรับผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง

Evidence & guidelines

เคมีของชีวเปลี่ยนแปลงและบทบาทของมันในความเป็นพิษของสารเคมีได้รับการบันทึกไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุม (Guengerich, 2007) และความเชื่อมโยงระหว่างเมแทบอลิซึมกับความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วยในการตอบสนองต่อยาได้รับการสรุปในบทวิจารณ์ทางคลินิกที่สำคัญ (Wilkinson, 2005) และตำรามาตรฐาน (Rowland & Tozer, 2011) เนื้อหาเกี่ยวกับระดับเอนไซม์โดยละเอียดและแนวทางปฏิบัติจะครอบคลุมในหัวข้อที่เป็นองค์ประกอบ

History

ระบบไซโตโครม P450 ได้รับการระบุว่าเป็นกลไกหลักของเมแทบอลิซึมยาแบบออกซิเดชันในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ยี่สิบ และแผนการชีวเปลี่ยนแปลงแบบสองเฟสได้กลายเป็นกรอบการจัดระเบียบเพื่อทำความเข้าใจว่าร่างกายกำจัดสารแปลกปลอมได้อย่างไร การตระหนักว่าความสามารถในการเมแทบอลิซึมเป็นปัจจัยหลักที่ขับเคลื่อนความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยา (Wilkinson, 2005) ช่วยให้เมแทบอลิซึมกลายเป็นหัวใจสำคัญของเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิก

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

ชีวเปลี่ยนแปลงมีประโยชน์ต่อร่างกายอย่างไร?

ชีวเปลี่ยนแปลงจะปรับเปลี่ยนยาทางเคมี โดยปกติจะเปลี่ยนสารประกอบที่ชอบไขมันให้เป็นเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้น ซึ่งไตและน้ำดีสามารถกำจัดออกได้ จึงช่วยยุติการออกฤทธิ์ของยาและกำจัดสารแปลกปลอมออกจากร่างกาย

เหตุใดเมแทบอลิซึมจึงเป็นแหล่งสำคัญของความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยา?

เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมมีความแตกต่างกันในกิจกรรมระหว่างบุคคลเนื่องจากความแปรผันทางพันธุกรรม และกิจกรรมของเอนไซม์เหล่านี้สามารถเพิ่มขึ้นหรือลดลงได้ด้วยยาอื่น ๆ ดังนั้นยาในขนาดเดียวกันจึงอาจทำให้เกิดการสัมผัสยาที่แตกต่างกันอย่างมาก ขึ้นอยู่กับความสามารถในการเมแทบอลิซึมของแต่ละบุคคล