เอนไซม์และตัวขนส่งยาที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยา
เอนไซม์และตัวขนส่งยาที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยาเป็นระบบโปรตีนที่กำหนดว่าร่างกายจะแปรรูปยาอย่างไร: เอนไซม์จะปรับเปลี่ยนยาทางเคมีเพื่อให้สามารถกำจัดออกได้ ในขณะที่ตัวขนส่งจะเคลื่อนย้ายยาและเมแทบอไลต์ของยาข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ เนื่องจากยีนที่เข้ารหัสโปรตีนเหล่านี้มีความแปรปรวนสูงในแต่ละบุคคล จึงเป็นข้อกังวลหลักของเภสัชพันธุศาสตร์และเป็นแหล่งสำคัญของความแตกต่างในการตอบสนองต่อยา
Definition
เอนไซม์และตัวขนส่งยาที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยาคือ เอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงทางเคมี (การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ) ของยาและสารแปลกปลอมอื่น ๆ ให้อยู่ในรูปที่ขับออกได้ง่ายขึ้น และโปรตีนที่เยื่อหุ้มเซลล์ที่นำยาเข้าและออกจากเซลล์ ซึ่งร่วมกันกำหนดการดูดซึม การกระจาย การเมแทบอลิซึม และการกำจัดยา
Scope
ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา (โดยเฉพาะเอนไซม์ออกซิเดชันไซโตโครม P450 และเอนไซม์คอนจูเกตในระยะที่สองของการเมแทบอลิซึม) และตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์ที่ควบคุมการดูดซึมและการขับออกของยา โดยจะอธิบายว่าความแปรปรวนทางพันธุกรรม การเหนี่ยวนำเอนไซม์ และการยับยั้งเอนไซม์รวมกันเพื่อกำหนดการกำจัดยาอย่างไร นี่คือภาพรวมอ้างอิงของกลไก ไม่ใช่คู่มือการสั่งยา
Sub-topics
Core questions
- เอนไซม์และตัวขนส่งใดที่จัดการยาที่กำหนด และความแปรปรวนทางพันธุกรรมของเอนไซม์และตัวขนส่งเหล่านั้นเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาอย่างไร?
- ปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II และการขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์รวมกันเพื่อกำหนดการกำจัดยาอย่างไร?
- การเหนี่ยวนำและการยับยั้งเอนไซม์ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีความสำคัญทางคลินิกได้อย่างไร?
Key concepts
- การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ (การเมแทบอลิซึมเฟส I และเฟส II)
- ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450
- ตัวขนส่งการดูดซึมและการขับออกของยา
- ความหลากหลายทางพันธุกรรมและฟีโนไทป์ของผู้เมแทบอไลซ์
- การเหนี่ยวนำและการยับยั้งเอนไซม์
- การเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรกและการกำจัด
- การดูดซึม การกระจาย การเมแทบอลิซึม และการกำจัด (ADME)
Mechanisms
การกำจัดยาถูกกำหนดโดยการทำงานร่วมกันของเอนไซม์และตัวขนส่ง ปฏิกิริยาเฟส I ซึ่งส่วนใหญ่ดำเนินการโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันผ่านการออกซิเดชัน การรีดักชัน หรือการไฮโดรไลซิส จากนั้นปฏิกิริยาเฟส II จะคอนจูเกตยาหรือเมแทบอไลต์ของยากับโมเลกุลภายในร่างกายเพื่อเพิ่มการละลายในน้ำและส่งเสริมการขับออก (Wilkinson, 2005) ในขณะเดียวกัน ตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์จะควบคุมปริมาณยาที่เข้าสู่เซลล์และเนื้อเยื่อ และความเร็วในการขับยาและเมแทบอไลต์ออก ซึ่งส่งผลต่อการดูดซึม การสัมผัสเนื้อเยื่อ และการกำจัด (International Transporter Consortium, 2010) ความแปรปรวนทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนเหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงปริมาณหรือกิจกรรมของโปรตีน ทำให้แต่ละบุคคลมีความแตกต่างกันอย่างคาดการณ์ได้ในการเมแทบอลิซึมและการขนส่งยาชนิดเดียวกัน (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003)
Clinical relevance
ความเข้าใจในระบบเอนไซม์และตัวขนส่งเหล่านี้ช่วยอธิบายความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการตอบสนองต่อยาและความไวต่อปฏิกิริยาระหว่างยา และเป็นพื้นฐานเชิงกลไกสำหรับการทดสอบเภสัชพันธุศาสตร์ ข้อมูลนี้อธิบายว่าระบบเหล่านี้ทำงานอย่างไรเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงในการตีความความแปรปรวนดังกล่าว โดยไม่ได้ให้กฎการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล
Epidemiology
อัลลีลที่แปรปรวนซึ่งส่งผลต่อการเมแทบอลิซึมและการขนส่งยาพบได้ทั่วไปทั่วโลก และความถี่ของอัลลีลเหล่านี้แตกต่างกันอย่างชัดเจนในประชากรบรรพบุรุษ ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้การตอบสนองต่อยาแตกต่างกันในแต่ละกลุ่ม วรรณกรรมเภสัชพันธุศาสตร์ระบุว่ายาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายจำนวนมากถูกจัดการโดยเอนไซม์และตัวขนส่งที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูงจำนวนน้อย (Evans & McLeod, 2003)
History
การตระหนักว่าความแตกต่างทางพันธุกรรมกำหนดการตอบสนองต่อยาเติบโตขึ้นจากเภสัชพันธุศาสตร์ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 และเร่งตัวขึ้นเมื่อมีการโคลนและระบุลักษณะของยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์และตัวขนส่งแต่ละชนิด บทวิจารณ์ที่สำคัญโดย Evans และ Relling (1999) และ Evans และ McLeod (2003) ได้จัดกรอบงานวิจัยนี้ใหม่เป็นเภสัชพันธุศาสตร์ ในขณะที่ Wilkinson (2005) ได้สังเคราะห์พื้นฐานการเมแทบอลิซึมของความแปรปรวนระหว่างบุคคล และ International Transporter Consortium (2010) ได้รวมความสำคัญที่เท่าเทียมกันของตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- ความแตกต่างระหว่างเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเมแทบอลิซึมของยาและตัวขนส่งยาคืออะไร?
- เอนไซม์จะเปลี่ยนแปลงยาทางเคมีเพื่อให้สามารถสลายและกำจัดออกได้ ในขณะที่ตัวขนส่งจะเคลื่อนย้ายยาและเมแทบอไลต์ของยาข้ามเยื่อหุ้มเซลล์เข้าและออกจากเซลล์ ทั้งสองอย่างร่วมกันกำหนดว่าร่างกายจัดการยากอย่างไร
- ทำไมระบบเหล่านี้จึงมีความสำคัญต่อความแตกต่างในการตอบสนองต่อยา?
- ยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์และตัวขนส่งเหล่านี้มีความแปรปรวนสูงในแต่ละบุคคล ดังนั้นแต่ละบุคคลจึงสามารถเมแทบอไลซ์หรือขนส่งยาชนิดเดียวกันได้ในอัตราที่แตกต่างกันมาก ซึ่งส่งผลให้เกิดความแตกต่างในผลกระทบและความเสี่ยงของปฏิกิริยาระหว่างยา