เมแทบอลิซึมและการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

เมแทบอลิซึมของยา หรือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ (biotransformation) คือการเปลี่ยนแปลงยาด้วยเอนไซม์ไปเป็นสารเคมีอื่น ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะเป็นเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นและขับออกได้ง่ายขึ้น โดยทั่วไปแบ่งออกเป็นปฏิกิริยาเฟส I ซึ่งเป็นการนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน และปฏิกิริยาเฟส II ซึ่งเป็นการรวมยาหรือผลิตภัณฑ์เฟส I เข้ากับโมเลกุลภายในร่างกาย

Definition

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ (Biotransformation) คือการปรับเปลี่ยนทางเคมีของยาภายในร่างกายโดยอาศัยเอนไซม์ ซึ่งโดยทั่วไปจะเปลี่ยนสารประกอบที่ชอบไขมันให้เป็นเมแทบอไลต์ที่มีขั้วมากขึ้นซึ่งสามารถกำจัดออกได้ ครอบคลุมปฏิกิริยาเฟส I (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส) และเฟส II (คอนจูเกชัน)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการเปลี่ยนแปลงยาด้วยเอนไซม์, กลุ่มปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II, บทบาทสำคัญของระบบไซโตโครม P450 ในเมแทบอลิซึมของตับ และผลที่ตามมาของเมแทบอลิซึมต่อการกำจัดยาและปฏิกิริยาระหว่างยา หัวข้อนี้ถือว่าเมแทบอลิซึมเป็นปัจจัยกำหนดการกระจายยา โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำการให้ยาเฉพาะบุคคล

Core questions

• ระบบเอนไซม์ใดที่ดำเนินการปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II ที่สำคัญ?
• กิจกรรมของไซโตโครม P450 ควบคุมการกำจัดยาหลายชนิดด้วยเมแทบอลิซึมได้อย่างไร?
• เหตุใดเมแทบอลิซึมจึงมักจะเพิ่มการละลายน้ำของสารประกอบและช่วยในการขับออก?
• การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีความสำคัญทางคลินิกได้อย่างไร?

Key concepts

• ปฏิกิริยาเฟส I (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)
• ปฏิกิริยาเฟส II (คอนจูเกชัน)
• ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP)
• เมแทบอลิซึมในตับและปรากฏการณ์การผ่านครั้งแรก (first-pass effect)
• การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์
• เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา
• การกระตุ้นยาโปรดรัก (prodrug activation)
• ปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึม

Mechanisms

เมแทบอลิซึมของยาโดยส่วนใหญ่ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ในตับ ปฏิกิริยาเฟส I ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการออกซิเดชันที่ดำเนินการโดยซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้ว ในขณะที่ปฏิกิริยาเฟส II จะรวมยาหรือเมแทบอไลต์เข้ากับหมู่ต่างๆ เช่น กรดกลูคูโรนิก หรือซัลเฟต ซึ่งจะเพิ่มการละลายน้ำเพื่อการขับออกต่อไป (Guengerich, 2001) ความสามารถของเอนไซม์เหล่านี้ ร่วมกับการไหลเวียนของเลือดในตับ กำหนดการกำจัดยาโดยตับ: สำหรับยาที่มีการสกัดสูง การกำจัดจะถูกจำกัดด้วยการไหลเวียนของเลือด ในขณะที่สำหรับยาที่มีการสกัดต่ำ การกำจัดจะถูกควบคุมโดยกิจกรรมของเอนไซม์และการจับกับโปรตีน (Wilkinson & Shand, 1975) เนื่องจากเอนไซม์ P450 สามารถถูกกระตุ้นหรือยับยั้งโดยสารประกอบที่ให้ร่วมกัน เมแทบอลิซึมจึงเป็นแหล่งสำคัญของปฏิกิริยาระหว่างยา และข้อมูลในหลอดทดลองถูกนำมาใช้เพื่อคาดการณ์ปฏิกิริยาดังกล่าวล่วงหน้า (Wienkers & Heath, 2005) เมแทบอลิซึมไม่ได้ทำให้ยาไม่ทำงานเสมอไป: เมแทบอไลต์บางชนิดมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา และยาโปรดรัก (prodrugs) ต้องอาศัยเมแทบอลิซึมเพื่อการออกฤทธิ์

Clinical relevance

ความสามารถในการเมแทบอลิซึม, การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์, และความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม อธิบายความแปรปรวนส่วนใหญ่ในการได้รับยาในแต่ละบุคคล และเป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิด บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อเป็นพื้นฐานในการทำความเข้าใจปฏิกิริยาและความแปรปรวน โดยไม่ได้ให้คำแนะนำการให้ยาหรือการจัดการปฏิกิริยาสำหรับผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง

Evidence & guidelines

แนวทางกำกับดูแลเกี่ยวกับการประเมินปฏิกิริยาระหว่างยาถูกสร้างขึ้นบนกรอบของไซโตโครม P450 และบนหลักการของการคาดการณ์ปฏิกิริยาในร่างกายจากข้อมูลเอนไซม์ในหลอดทดลอง (Wienkers & Heath, 2005) เคมีของปฏิกิริยาและแบบจำลองทางสรีรวิทยาของการกำจัดยาโดยตับได้รับการบันทึกไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุม (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) และตำรามาตรฐาน (Rowland & Tozer, 2011)

History

ระบบไซโตโครม P450 ถูกระบุว่าเป็นกลไกหลักของเมแทบอลิซึมยาแบบออกซิเดชันในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 20 และแบบจำลองทางสรีรวิทยาที่เชื่อมโยงการกำจัดยาโดยตับกับการไหลเวียนของเลือดในอวัยวะและกิจกรรมของเอนไซม์ภายในถูกอธิบายในปี 1975 (Wilkinson & Shand) การระบุลักษณะความหลากหลายของปฏิกิริยา P450 ในภายหลัง (Guengerich, 2001) และการคาดการณ์ปฏิกิริยาระหว่างยาในหลอดทดลองและในร่างกาย (Wienkers & Heath, 2005) ได้ขยายขอบเขตของสาขาวิชานี้ไปสู่การประเมินปฏิกิริยาเมแทบอลิซึมล่วงหน้าเป็นประจำ

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างเมแทบอลิซึมเฟส I และเฟส II คืออะไร?

ปฏิกิริยาเฟส I (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส) จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่ทำปฏิกิริยา ซึ่งมักจะผ่านเอนไซม์ไซโตโครม P450 ส่วนปฏิกิริยาเฟส II จะรวมยาหรือผลิตภัณฑ์เฟส I เข้ากับโมเลกุลภายในร่างกาย ซึ่งโดยทั่วไปจะสร้างสารประกอบที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นและขับออกได้ง่ายขึ้น

เหตุใดระบบไซโตโครม P450 จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อเมแทบอลิซึมของยา?

ซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันเฟส I ส่วนใหญ่สำหรับยาที่ใช้ในทางคลินิก เนื่องจากเอนไซม์เหล่านี้สามารถถูกกระตุ้นหรือยับยั้งโดยสารประกอบอื่นได้ จึงเป็นแหล่งสำคัญของปฏิกิริยาระหว่างยาทางเมแทบอลิซึมและความแปรปรวนในการได้รับยาในแต่ละบุคคล