เมแทบอลิซึมระยะที่ 1: ปฏิกิริยาออกซิเดชันและรีดักชัน

เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 ประกอบด้วยปฏิกิริยาฟังก์ชันนัลไลเซชัน (functionalisation reactions) ของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา ได้แก่ ออกซิเดชัน รีดักชัน และไฮโดรไลซิส ซึ่งเป็นการนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่เคมีที่มีปฏิกิริยา เช่น หมู่ไฮดรอกซิล หมู่อะมิโน หรือหมู่คาร์บอกซิล ปฏิกิริยาเหล่านี้ซึ่งส่วนใหญ่เป็นปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 จะเพิ่มขั้วของยาเพียงเล็กน้อย และมักจะเตรียมยาสำหรับการทำปฏิกิริยาคอนจูเกชันในระยะที่ 2 เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 สามารถทำให้ยาหมดฤทธิ์ กระตุ้นยาต้นแบบ (prodrug) หรือสร้างสารตัวกลางที่มีปฏิกิริยาได้

Definition

เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 คือชุดของปฏิกิริยาฟังก์ชันนัลไลเซชัน ได้แก่ ออกซิเดชัน รีดักชัน และไฮโดรไลซิส ซึ่งเป็นการเพิ่มหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้วบนยา โดยทั่วไปผ่านเอนไซม์ไซโตโครม P450 และเอนไซม์ออกซิโดรีดักเทสอื่น ๆ ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงฤทธิ์ของยาและเตรียมยาสำหรับการขับออกหรือการคอนจูเกชันเพิ่มเติม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเคมีของปฏิกิริยาระยะที่ 1 โดยเฉพาะอย่างยิ่งปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยไซโตโครม P450 (ไฮดรอกซิเลชัน, ดีอัลคิเลชัน, อีพอกซิเดชัน, เฮเทอโรอะตอมออกซิเดชัน) ร่วมกับปฏิกิริยารีดักชัน และการมีส่วนร่วมของเอนไซม์ออกซิโดรีดักเทสที่ไม่ใช่ CYP เช่น ฟลาวิน-คอนเทนนิง โมโนออกซิเจเนส (flavin-containing monooxygenases) หัวข้อนี้ถือว่าเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 เป็นหัวข้อทางเคมีและเภสัชวิทยาภายในการเมแทบอลิซึมของยา ซึ่งแตกต่างจากแต่เป็นส่วนหนึ่งของการคอนจูเกชันระยะที่ 2 โดยไม่ใช่แนวทางการให้ยาทางคลินิก

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงทางเคมีใดที่นิยามปฏิกิริยาฟังก์ชันนัลไลเซชันระยะที่ 1?
• เหตุใดปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยไซโตโครม P450 จึงเป็นวิถีเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 ที่โดดเด่น?
• ปฏิกิริยารีดักชันและไฮโดรไลซิสมีส่วนช่วยในการเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 อย่างไร?
• เมื่อใดที่ปฏิกิริยาระยะที่ 1 ทำให้ยาหมดฤทธิ์ กระตุ้น หรือกระตุ้นทางชีวภาพ?
• เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 เกี่ยวข้องกับการคอนจูเกชันระยะที่ 2 อย่างไร?

Key concepts

• ปฏิกิริยาฟังก์ชันนัลไลเซชัน
• ปฏิกิริยาออกซิเดชันของไซโตโครม P450
• ไฮดรอกซิเลชันและดีอัลคิเลชัน
• อีพอกซิเดชันและเฮเทอโรอะตอมออกซิเดชัน
• ปฏิกิริยารีดักชัน
• ไฮโดรไลซิส (เอสเทอเรสและเอไมเดส)
• ฟลาวิน-คอนเทนนิง โมโนออกซิเจเนส
• สารตัวกลางที่มีปฏิกิริยา
• การกระตุ้นยาต้นแบบ

Mechanisms

เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 ส่วนใหญ่เป็นปฏิกิริยาออกซิเดชันและดำเนินการโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 โมโนออกซิเจเนส ซึ่งใช้ออกซิเจนโมเลกุลและ NADPH เพื่อแทรกอะตอมออกซิเจนเดี่ยวเข้าไปในสารตั้งต้น ปฏิกิริยาที่โดดเด่น ได้แก่ อะลิฟาติกและอะโรมาติกไฮดรอกซิเลชัน, N- และ O-ดีอัลคิเลชัน, อีพอกซิเดชันของพันธะคู่ และออกซิเดชันของไนโตรเจนและซัลเฟอร์เฮเทอโรอะตอม; เอนไซม์ออกซิโดรีดักเทสอื่น ๆ เช่น ฟลาวิน-คอนเทนนิง โมโนออกซิเจเนส และโมโนเอมีนออกซิเดส มีส่วนร่วมกับสารตั้งต้นบางชนิด ปฏิกิริยารีดักชัน (ของหมู่ไนโตร, เอโซ และคาร์บอนิล) และปฏิกิริยาไฮโดรไลติก (การแยกเอสเทอร์และเอไมด์โดยเอสเทอเรสและเอไมเดส) ทำให้ชุดปฏิกิริยาฟังก์ชันนัลไลเซชันสมบูรณ์ ผลสุทธิคือเมแทบอไลต์ที่มีขั้วมากขึ้นซึ่งมีส่วนสำหรับคอนจูเกชันระยะที่ 2; ในกรณีที่ออกซิเดชันสร้างสปีชีส์อิเล็กโทรฟิลิก เช่น อารีนออกไซด์หรือควิโนน เคมีเดียวกันนี้อาจเป็นพื้นฐานของการกระตุ้นทางชีวภาพ (bioactivation) และความเป็นพิษ

Clinical relevance

เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 ควบคุมความเร็วในการกำจัดยาหลายชนิด และเป็นขั้นตอนที่มักจะถูกเปลี่ยนแปลงโดยการเหนี่ยวนำหรือยับยั้งเอนไซม์ และโดยความแตกต่างทางพันธุกรรมในเอนไซม์ CYP ซึ่งช่วยอธิบายความแปรปรวนระหว่างบุคคลในการตอบสนองต่อยา นอกจากนี้ยังเป็นเส้นทางที่ยาต้นแบบหลายชนิดถูกกระตุ้น และที่ยาบางชนิดสร้างเมแทบอไลต์ที่มีปฏิกิริยา บทความนี้อธิบายกลไกทางเคมีเหล่านั้นเพื่อเป็นความรู้พื้นฐาน และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

หลักฐานเกี่ยวกับวิถีเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 ส่วนใหญ่มาจากงานวิจัยในหลอดทดลอง (in vitro studies) โดยใช้เอนไซม์ลูกผสม ไมโครโซมของตับ และเซลล์ตับ เสริมด้วยข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์และการวิเคราะห์โครงสร้าง-ฤทธิ์ ดังที่สังเคราะห์ไว้ในบทความและตำราเกี่ยวกับการเมแทบอลิซึมของยา แนวทางการกำกับดูแลการเมแทบอลิซึมของยาและปฏิกิริยาระหว่างยา (เช่น จาก US FDA และ EMA) สร้างขึ้นจากหลักฐานนี้ แต่บทความนี้เป็นภาพรวมทางการศึกษามากกว่าจะเป็นระเบียบปฏิบัติ

History

เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ถูกแยกแยะในเชิงแนวคิดในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ว่าเป็นขั้นตอนการฟังก์ชันนัลไลเซชันและการคอนจูเกชันของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ การระบุไซโตโครม P450 ว่าเป็นสารสีที่กระตุ้นออกซิเจนซึ่งรับผิดชอบการออกซิเดชันของยาในไมโครโซมในช่วงต้นทศวรรษ 1960 และการศึกษาเชิงกลไกของวัฏจักรเร่งปฏิกิริยาในภายหลัง ได้กำหนดให้ปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นกระบวนการหลักของเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 และทำให้เคมีของปฏิกิริยาเหล่านี้เป็นรากฐานของการเมแทบอลิซึมยาที่ทันสมัย

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

เหตุใดปฏิกิริยาออกซิเดชันจึงเป็นปฏิกิริยาระยะที่ 1 ที่พบบ่อยที่สุด?

เนื่องจากเอนไซม์ตระกูลไซโตโครม P450 มีอยู่มากมายในตับและมีความทนทานต่อสารตั้งต้นที่หลากหลาย ปฏิกิริยาออกซิเดชัน เช่น ไฮดรอกซิเลชันและดีอัลคิเลชัน จึงจัดการการฟังก์ชันนัลไลเซชันของยาเป็นส่วนใหญ่

ยาทุกชนิดต้องผ่านเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 ก่อนระยะที่ 2 หรือไม่?

ไม่ ยาหลายชนิดมีหมู่ฟังก์ชันที่เหมาะสมอยู่แล้วและถูกคอนจูเกตโดยตรงในระยะที่ 2 ในขณะที่ยาอื่น ๆ ถูกกำจัดออกไปโดยไม่เปลี่ยนแปลง เมแทบอลิซึมระยะที่ 1 จะเกิดขึ้นก่อนระยะที่ 2 ก็ต่อเมื่อต้องมีการเพิ่มหรือเปิดเผยส่วนที่ทำหน้าที่เป็นตัวจับ (functional handle) ก่อนเท่านั้น