เอนไซม์คอนจูเกชันระยะที่ II

เอนไซม์คอนจูเกชันระยะที่ II จะเชื่อมหมู่เคมีภายในร่างกาย เช่น กรดกลูคูโรนิก ซัลเฟต กลูตาไธโอน หรือหมู่อะซิติล เข้ากับยาหรือเมแทบอไลต์ระยะที่ I ของยา ทำให้ยาละลายน้ำได้ดีขึ้นและขับออกได้ง่ายขึ้น เอนไซม์ทรานสเฟอเรสเหล่านี้ รวมถึง UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส, ซัลโฟทรานสเฟอเรส, กลูตาไธโอน เอส-ทรานสเฟอเรส, เอ็น-อะซิติลทรานสเฟอเรส และไทโอพิวรีน เอส-เมทิลทรานสเฟอเรส เป็นส่วนสำคัญและมีความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมของยา

Definition

เอนไซม์คอนจูเกชันระยะที่ II เป็นเอนไซม์ทรานสเฟอเรสที่เชื่อมส่วนประกอบภายในร่างกาย (เช่น กรดกลูคูโรนิก, ซัลเฟต, กลูตาไธโอน, หมู่อะซิติล หรือหมู่เมทิล) เข้ากับยาหรือเมแทบอไลต์ของยา โดยทั่วไปแล้วจะเพิ่มการละลายน้ำและส่งเสริมการกำจัดยาออกจากร่างกาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตระกูลเอนไซม์หลักในระยะที่ II (คอนจูเกชัน) ปฏิกิริยาคอนจูเกชันที่เอนไซม์เหล่านี้เร่งปฏิกิริยา และผลทางเภสัชพันธุศาสตร์จากความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์นี้ เป็นคำอธิบายอ้างอิงของกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• ปฏิกิริยาคอนจูเกชันและตระกูลเอนไซม์ใดบ้างที่ประกอบกันเป็นเมแทบอลิซึมระยะที่ II?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์คอนจูเกชันส่งผลต่อการกำจัดยาและความเป็นพิษอย่างไร?
• เมื่อใดที่คอนจูเกชันทำให้ยาไม่ทำงานเทียบกับการเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาในรูปแบบอื่น?

Key concepts

• กลูคูโรนิเดชัน (UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส, UGTs)
• ซัลเฟชัน (ซัลโฟทรานสเฟอเรส, SULTs)
• กลูตาไธโอนคอนจูเกชัน (กลูตาไธโอน เอส-ทรานสเฟอเรส, GSTs)
• อะซิติเลชัน (เอ็น-อะซิติลทรานสเฟอเรส, NAT1/NAT2)
• เมทิเลชัน (เช่น ไทโอพิวรีน เอส-เมทิลทรานสเฟอเรส, TPMT)
• การถ่ายโอนหมู่ภายในร่างกายที่ขึ้นกับโคแฟกเตอร์
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมและการขาดเอนไซม์

Mechanisms

เอนไซม์ระยะที่ II เร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนหมู่ภายในร่างกายจากโคแฟกเตอร์ไปยังหมู่ฟังก์ชันบนยาหรือเมแทบอไลต์ระยะที่ I ของยา การกลูคูโรนิเดชัน ซึ่งเป็นเส้นทางที่โดดเด่นที่สุด ดำเนินการโดย UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรส โดยใช้ UDP-กลูคูโรนิกแอซิด ส่วนเส้นทางอื่น ๆ ได้แก่ ซัลเฟชัน, กลูตาไธโอนคอนจูเกชัน, อะซิติเลชัน และเมทิเลชัน (Tukey & Strassburg, 2000) หมู่ที่เพิ่มเข้ามามักจะเพิ่มการละลายน้ำและทำให้ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหมดไป ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกในการขับออกทางน้ำดีหรือไต (Wilkinson, 2005) เอนไซม์หลายชนิดเหล่านี้มีความหลากหลายทางพันธุกรรมอย่างเห็นได้ชัด ดังนั้น การขาดหรือการลดลงของกิจกรรมที่สืบทอดมาสามารถทำให้การกำจัดยาช้าลงและเพิ่มการสัมผัสยาได้ ซึ่งตัวอย่างทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่คลาสสิกคือ การลดลงของกิจกรรมไทโอพิวรีน เอส-เมทิลทรานสเฟอเรสที่ส่งผลต่อการจัดการไทโอพิวรีน (Evans & McLeod, 2003)

Clinical relevance

ความหลากหลายในการคอนจูเกชันระยะที่ II อธิบายส่วนหนึ่งของความแตกต่างระหว่างบุคคลในการสัมผัสยา และสำหรับยาบางชนิด ความเสี่ยงของการสะสมเมื่อเอนไซม์คอนจูเกชันบกพร่อง ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

การขาดเอนไซม์ระยะที่ II ทางพันธุกรรมมีความถี่แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร ตัวอย่างเช่น สัดส่วนของผู้ที่อะซิติเลตช้าและเร็ว (สะท้อนความหลากหลายของ NAT2) และผู้ที่มียีนไทโอพิวรีน เอส-เมทิลทรานสเฟอเรสที่มีกิจกรรมต่ำแตกต่างกันไปตามเชื้อชาติ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในการจัดการยาในแต่ละประชากร (Evans & McLeod, 2003)

History

คอนจูเกชันได้รับการยอมรับว่าเป็นระยะที่สองของสองระยะของการเมแทบอลิซึมยาของ R. T. Williams และตระกูลทรานสเฟอเรสแต่ละชนิดได้รับการโคลนและจำแนกลักษณะอย่างต่อเนื่องตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบ การค้นพบทางเภสัชพันธุศาสตร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งความหลากหลายของการอะซิติเลชันและการขาดไทโอพิวรีน เอส-เมทิลทรานสเฟอเรส ได้ทำให้เอนไซม์ระยะที่ II เป็นแหล่งของความหลากหลายทางพันธุกรรมที่มีความสำคัญทางคลินิก โดย UDP-กลูคูโรโนซิลทรานสเฟอเรสได้รับการทบทวนอย่างละเอียดโดย Tukey และ Strassburg (2000)

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

คอนจูเกชันทำอะไรกับยา?

มันจะเชื่อมหมู่เคมีภายในร่างกายเข้ากับยาหรือเมแทบอไลต์ของยา โดยปกติแล้วจะทำให้โมเลกุลละลายน้ำได้ดีขึ้นและไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา เพื่อให้ร่างกายสามารถขับออกได้ง่ายขึ้น

เหตุใดการขาดเอนไซม์ระยะที่ II จึงมีความสำคัญ?

หากเอนไซม์คอนจูเกชันมีกิจกรรมลดลงหรือไม่มีเลยเนื่องจากความหลากหลายทางพันธุกรรม ยาที่ต้องพึ่งพาเอนไซม์นั้นอาจถูกกำจัดออกช้าลงและสะสม ซึ่งสามารถเพิ่มความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับขนาดยาสำหรับยาที่ได้รับผลกระทบ