การเผาผลาญยาและการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

การเผาผลาญยา หรือการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ คือการที่เอนไซม์เปลี่ยนยาให้เป็นสารเคมีชนิดอื่น ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้ดีขึ้นและขับออกได้ง่ายขึ้น กระบวนการนี้เป็นกลไกหลักของร่างกายในการยุติการออกฤทธิ์ของยาหลายชนิด และยังเป็นแหล่งที่มาของความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ส่วนใหญ่ รวมถึงปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิดด้วย

Definition

การเผาผลาญยา (การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ) คือการปรับเปลี่ยนทางเคมีของยาโดยใช้เอนไซม์ ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะเปลี่ยนยาให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่มีขั้วมากขึ้น ปฏิกิริยาเฟส I จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชัน (ส่วนใหญ่โดยการออกซิเดชัน) และปฏิกิริยาเฟส II จะรวมยาหรือผลิตภัณฑ์เฟส I ของยากับโมเลกุลภายในร่างกาย

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II ของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ, ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450, การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา, การควบคุมเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญโดยตัวรับซีโนไบโอติก, และพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• เอนไซม์ใดบ้างที่ทำการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ และปฏิกิริยาเฟส I และเฟส II แตกต่างกันอย่างไร?
• การเผาผลาญเปลี่ยนยาให้เป็นสารที่ขับออกได้ง่ายขึ้น และบางครั้งก็ออกฤทธิ์มากขึ้นหรือน้อยลงได้อย่างไร?
• เอนไซม์ไซโตโครม P450 เป็นพื้นฐานของปฏิกิริยาระหว่างยาหลายชนิดได้อย่างไร?
• อะไรเป็นตัวควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์ที่เผาผลาญยา?

Key concepts

• เฟส I (ออกซิเดชัน, รีดักชัน, ไฮโดรไลซิส)
• เฟส II (คอนจูเกชัน: กลูคูโรนิเดชัน, ซัลเฟชัน, อะเซทิเลชัน)
• ตระกูลเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP)
• สารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยา
• การกระตุ้นยาโปรดรัก (Prodrug activation)
• การกระตุ้นและการยับยั้งเอนไซม์
• การเผาผลาญผ่านครั้งแรก (first-pass) (ก่อนเข้าสู่ระบบ)
• ความผันแปรทางเภสัชพันธุกรรมในการเผาผลาญ

Key theories

กรอบการทำงานเฟส I / เฟส II ของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

จัดระเบียบการเผาผลาญเป็นปฏิกิริยาการทำงาน (เฟส I, ส่วนใหญ่เป็นการออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยไซโตโครม P450) ที่นำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ที่ทำปฏิกิริยา และปฏิกิริยาคอนจูเกชัน (เฟส II) ที่เชื่อมต่อส่วนประกอบภายในร่างกายที่มีขั้วเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ที่ละลายน้ำได้สูงและขับออกได้ง่าย

การควบคุมเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญโดยตัวรับซีโนไบโอติก

ตัวรับนิวเคลียร์ที่ถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ (เช่น PXR และ CAR) รับรู้ยาและซีโนไบโอติกอื่น ๆ และกระตุ้นเอนไซม์และตัวขนส่งที่กำจัดสารเหล่านั้น ซึ่งเป็นพื้นฐานระดับโมเลกุลสำหรับการกระตุ้นเอนไซม์และการตอบสนองการเผาผลาญแบบปรับตัว

Mechanisms

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพโดยทั่วไปจะดำเนินไปในสองเฟสที่ประสานกัน ปฏิกิริยาเฟส I — ที่สำคัญที่สุดคือการออกซิเดชันที่เร่งปฏิกิริยาโดยซูเปอร์แฟมิลีไซโตโครม P450 (CYP) — จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่มีขั้ว จากนั้นปฏิกิริยาเฟส II จะรวมยาหรือสารเมแทบอไลต์เฟส I ของยากับกรดกลูคูโรนิก, ซัลเฟต, กลูตาไธโอน หรือโมเลกุลภายในร่างกายอื่น ๆ เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ที่ละลายน้ำได้สูงซึ่งเหมาะสำหรับการขับออก โดยปกติแล้วการเผาผลาญจะทำให้ยาไม่ทำงาน แต่ก็สามารถสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์หรือกระตุ้นยาโปรดรัก (prodrug) ได้ และบางครั้งก็ให้สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีซึ่งเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษ เนื่องจากเอนไซม์ CYP แต่ละชนิดจัดการกับสารตั้งต้นหลายชนิด ยาชนิดหนึ่งจึงสามารถยับยั้งหรือกระตุ้นการเผาผลาญของยาอีกชนิดหนึ่งได้ ทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยา ตัวรับนิวเคลียร์ที่รับรู้ซีโนไบโอติก เช่น PXR และ CAR เป็นตัวกลางในการกระตุ้นโดยการเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้อง

Clinical relevance

การเผาผลาญเป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนดระยะเวลาและความแรงของการออกฤทธิ์ของยา และเป็นแหล่งสำคัญของปฏิกิริยาระหว่างยาและความผันแปรระหว่างบุคคล ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญในการตีความการได้รับยา ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาหรือการให้ยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กรอบการทำงานของไซโตโครม P450 และการใช้สารตั้งต้นและสารยับยั้งแบบโพรบเป็นพื้นฐานสำหรับแนวทางการกำกับดูแลในการประเมินปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญในระหว่างการพัฒนายา และแผนการทำงานของเฟส I / เฟส II ได้รับการจัดระบบในตำราเภสัชวิทยาและเภสัชจลนศาสตร์ทางคลินิก

History

การศึกษาอย่างเป็นระบบเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพเติบโตขึ้นตลอดศตวรรษที่ยี่สิบ เมื่อปฏิกิริยาออกซิเดชัน, รีดักชัน และคอนจูเกชันได้รับการจัดหมวดหมู่และจัดระเบียบเป็นแผนการทำงานของเฟส I และเฟส II การค้นพบและลักษณะเฉพาะของไซโตโครม P450 ในฐานะระบบเอนไซม์ออกซิไดซ์ที่หลากหลายได้เปลี่ยนแปลงสาขาวิชานี้ โดยอธิบายทั้งความกว้างของการออกซิเดชันของยาและพื้นฐานของปฏิกิริยาหลายอย่าง การระบุตัวรับนิวเคลียร์ที่รับรู้ซีโนไบโอติกในภายหลังได้ชี้แจงว่าการได้รับยาจะกระตุ้นเอนไซม์ที่เผาผลาญยาเหล่านั้นได้อย่างไร

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการเผาผลาญเฟส I และเฟส II คืออะไร?

ปฏิกิริยาเฟส I (ส่วนใหญ่เป็นการออกซิเดชันของไซโตโครม P450) จะนำเข้าหรือเปิดเผยหมู่ฟังก์ชันที่ทำปฏิกิริยา ในขณะที่ปฏิกิริยาเฟส II จะรวมยาหรือผลิตภัณฑ์เฟส I ของยากับโมเลกุลภายในร่างกายที่มีขั้วเพื่อให้ละลายน้ำได้และขับออกได้ง่าย

การเผาผลาญทำให้ยาไม่ทำงานเสมอไปหรือไม่?

ไม่ การเผาผลาญมักจะทำให้ยาไม่ทำงาน แต่ก็สามารถสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา กระตุ้นยาโปรดรักที่ไม่ออกฤทธิ์ หรือบางครั้งก็สร้างสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาซึ่งเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษ