ความอ่อนแอทางเภสัชพันธุศาสตร์ต่อปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์

ความอ่อนแอทางเภสัชพันธุศาสตร์ต่อปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์คือการศึกษาว่าความแปรผันทางพันธุกรรมในจีโนมของผู้ป่วยทำให้บางคนมีแนวโน้มที่จะได้รับอันตรายจากยามากกว่าคนอื่นได้อย่างไร ความแปรผันในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา, ตัวขนส่ง, เป้าหมายของยา, และยีนที่เกี่ยวข้องกับการจดจำภูมิคุ้มกัน สามารถเปลี่ยนแปลงปริมาณยาออกฤทธิ์ที่เข้าสู่ร่างกาย หรือวิธีที่ร่างกายตอบสนองต่อยา ทำให้ขนาดยาที่ปกติแล้วสามารถทนได้กลายเป็นแหล่งของความเป็นพิษสำหรับบุคคลที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม

Definition

ความอ่อนแอทางเภสัชพันธุศาสตร์ต่อปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์หมายถึงความแปรผันทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ซึ่งเพิ่มโอกาสที่บุคคลจะประสบกับปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยา โดยทั่วไปแล้วจะเกิดจากการเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของยา (การเผาผลาญหรือการขนส่ง) หรือเภสัชพลศาสตร์ (ความไวของเป้าหมายหรือการจดจำภูมิคุ้มกัน)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมปัจจัยทางพันธุกรรมที่กำหนดปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยา: ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญ เช่น กลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 และ thiopurine S-methyltransferase, อัลลีล HLA ที่เชื่อมโยงกับปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่รุนแรง, และกรอบการทำงานที่นำความรู้นี้ไปสู่แนวทางปฏิบัติ หัวข้อนี้ถูกนำเสนอในฐานะข้อมูลอ้างอิงว่าทำไมพันธุกรรมจึงปรับเปลี่ยนความเสี่ยงของยา ไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการสั่งการทดสอบหรือการเลือกขนาดยาสำหรับผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง

Core questions

• ความแปรผันทางพันธุกรรมใดบ้างที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่เฉพาะเจาะจง?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญเปลี่ยนแปลงการได้รับยาและความเป็นพิษได้อย่างไร?
• ทำไมปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่รุนแรงบางอย่างจึงขึ้นอยู่กับอัลลีล HLA ที่เฉพาะเจาะจง?
• หลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์ได้รับการให้คะแนนและนำไปสู่แนวทางการสั่งยาได้อย่างไร?

Key concepts

• ความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา (เช่น CYP2D6, CYP2C19)
• ฟีโนไทป์ของการเผาผลาญ (เผาผลาญได้ไม่ดี, ปานกลาง, กว้างขวาง, เร็วมาก)
• ความแปรผันของ Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)
• ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังที่รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับ HLA
• ความแปรผันของตัวขนส่งยาและเป้าหมายของยา
• การแปลจีโนไทป์เป็นฟีโนไทป์
• การให้คะแนนหลักฐานสำหรับความสัมพันธ์ทางเภสัชพันธุศาสตร์

Mechanisms

ความแปรผันทางพันธุกรรมส่งผลต่อความปลอดภัยของยาผ่านสองเส้นทางหลัก ในทางเภสัชจลนศาสตร์ ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญ (เช่น CYP2D6, CYP2C19, และ TPMT) และในตัวขนส่ง จะเปลี่ยนแปลงความเร็วที่ยาถูกกระตุ้น, ยับยั้ง, หรือกำจัด; จีโนไทป์ที่เผาผลาญได้ไม่ดีอาจทำให้ขนาดยามาตรฐานสะสมจนถึงระดับที่เป็นพิษ ในขณะที่จีโนไทป์ที่เผาผลาญได้เร็วมากอาจผลิตสารออกฤทธิ์มากเกินไป ในทางเภสัชพลศาสตร์และภูมิคุ้มกันวิทยา ความแปรผันในเป้าหมายของยาหรือในยีนที่เกี่ยวข้องกับการจดจำภูมิคุ้มกันจะเปลี่ยนแปลงการตอบสนองของร่างกาย: อัลลีล HLA class I และ class II บางชนิดมีแนวโน้มที่จะเกิดปฏิกิริยาทางผิวหนังและปฏิกิริยาภูมิไวเกินที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่รุนแรง โดยการกำหนดว่ายาหรือสารเมตาบอไลต์ถูกนำเสนอต่อเซลล์ T อย่างไร การเชื่อมโยงจีโนไทป์กับฟีโนไทป์ที่มีความสำคัญทางคลินิก และการให้คะแนนความแข็งแกร่งของการเชื่อมโยงนั้น เป็นสิ่งสำคัญในการใช้ข้อมูลอย่างมีความรับผิดชอบ (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021)

Clinical relevance

ความอ่อนแอทางเภสัชพันธุศาสตร์อธิบายถึงกลุ่มย่อยที่สามารถระบุได้ของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่รุนแรง และเป็นพื้นฐานของแนวทางการสั่งยาและข้อความบนฉลากยาที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ในฐานะหัวข้ออ้างอิง มันช่วยชี้แจงว่าทำไมผู้ป่วยที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรมจึงสามารถตอบสนองไม่ดีต่อการได้รับยาในปริมาณมาตรฐาน และวิธีการประเมินหลักฐานสนับสนุน; มันเป็นลักษณะเชิงพรรณนาและไม่ใช่โปรโตคอลสำหรับการทดสอบหรือการให้ยาแก่บุคคล (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011)

Epidemiology

ความถี่ของความแปรผันที่ก่อให้เกิดความเสี่ยงแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละประชากรและประเภทของยา ดังนั้นการมีส่วนร่วมของเภสัชพันธุศาสตร์ต่อภาระของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จึงมีความจำเพาะต่อยาและเชื้อชาติ การประเมินอย่างเป็นระบบพบว่ายาที่เกี่ยวข้องบ่อยๆ ส่วนใหญ่ถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม ซึ่งสนับสนุนว่าพันธุกรรมเป็นแหล่งหนึ่งที่สามารถระบุได้ของความแปรปรวนในปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ (Phillips et al., 2001)

History

สาขาวิชานี้เติบโตจากการสังเกตความแตกต่างทางพันธุกรรมในการเผาผลาญยาในช่วงกลางศตวรรษที่ยี่สิบ (เช่น ในการอะเซทิเลชันของไอโซไนอาซิดและการขาดเอนไซม์ pseudocholinesterase) ไปสู่เภสัชพันธุศาสตร์สมัยใหม่ ซึ่งวิธีการทั่วทั้งจีโนมและฐานข้อมูลความรู้ที่ได้รับการดูแลเชื่อมโยงความแปรผันเฉพาะกับปฏิกิริยาต่อยา การทบทวนอย่างเป็นระบบและความพยายามในการจัดทำแนวทางปฏิบัติที่เป็นเอกฉันท์ได้จัดระเบียบหลักฐานเพื่อให้ข้อมูลจีโนไทป์สามารถให้คะแนนและสร้างมาตรฐานได้ (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021)

Debates

หลักฐานต้องแข็งแกร่งเพียงใดก่อนที่ความสัมพันธ์ทางเภสัชพันธุศาสตร์จะนำไปสู่การปฏิบัติ?

ความสัมพันธ์มีความแตกต่างกันอย่างมากในด้านความแข็งแกร่ง ดังนั้นจึงมีการพัฒนากรอบการทำงานเพื่อจัดระดับและคุณภาพของหลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์ การตัดสินใจว่าความแปรผันใดที่สามารถดำเนินการได้ยังคงเป็นเรื่องของการประเมินหลักฐานอย่างชัดเจน

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

ยีนสามารถทำให้ยาเป็นอันตรายต่อคนหนึ่งแต่ไม่เป็นอันตรายต่ออีกคนหนึ่งได้อย่างไร?

ความแปรผันทางพันธุกรรมสามารถเปลี่ยนแปลงความเร็วที่ยาถูกทำลาย หรือวิธีที่ระบบภูมิคุ้มกันตอบสนองต่อยา ดังนั้นขนาดยาเดียวกันอาจสะสมจนถึงระดับที่เป็นพิษ หรือกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิไวเกินในบุคคลที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ประเภทใดที่เชื่อมโยงกับพันธุกรรมมากที่สุด?

มีสองรูปแบบที่เกิดขึ้นซ้ำๆ: ความเป็นพิษจากยาที่ถูกกำจัดโดยเอนไซม์ที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม (ซึ่งผู้ที่เผาผลาญได้ช้าจะสะสมยา) และปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรงที่เกิดจากภูมิคุ้มกันหรือปฏิกิริยาภูมิไวเกินที่เกี่ยวข้องกับอัลลีล HLA ที่เฉพาะเจาะจง