ความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะ
ยาหลายชนิดก่อให้เกิดอันตรายโดยการทำลายอวัยวะบางส่วนโดยเฉพาะอย่างยิ่งตับและไต แต่ยังรวมถึงหัวใจ ระบบประสาท และอวัยวะอื่นๆ ความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะได้รับการศึกษาผ่านกลไกที่ยาที่หมุนเวียนอยู่ในร่างกายหรือเมแทบอไลต์ของยาทำลายเนื้อเยื่อบางชนิด เหตุใดอวัยวะเหล่านั้นจึงได้รับผลกระทบเป็นพิเศษ และวิธีการรับรู้การบาดเจ็บที่เกิดขึ้น ตับและไตมีความสำคัญเนื่องจากมีบทบาทในการเมแทบอลิซึมและการขับยา
Definition
ความเป็นพิษต่อระบบอวัยวะคือความเสียหายที่เกิดจากยาซึ่งกระจุกตัวอยู่ในอวัยวะหรือเนื้อเยื่อเฉพาะอย่างหนึ่งหรือหลายอย่าง เกิดขึ้นเมื่อยาหรือเมแทบอไลต์ของยาขัดขวางการทำงานของเซลล์ในอวัยวะเป้าหมายเหล่านั้นผ่านกลไกต่างๆ เช่น การสร้างเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรีย ภาวะเครียดออกซิเดชัน หรือการสะสมทางเภสัชวิทยา
Scope
หัวข้อนี้สำรวจความเป็นพิษต่ออวัยวะเป้าหมายในทางเภสัชวิทยา โดยเน้นที่การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาและภาวะไตเป็นพิษ และอ้างอิงถึงภาวะหัวใจเป็นพิษและรูปแบบอื่นๆ อธิบายกลไกต่างๆ เช่น เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรีย ภาวะเครียดออกซิเดชัน และการสะสม และความแตกต่างระหว่างการบาดเจ็บที่เกิดจากปัจจัยภายใน (ขึ้นกับขนาดยา) และการบาดเจ็บที่เกิดจากปัจจัยเฉพาะบุคคล เป็นข้อมูลอ้างอิงเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แนวทางการรักษาทางคลินิก
Core questions
- เหตุใดตับและไตจึงมีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อความเป็นพิษจากยา?
- ความเป็นพิษจากปัจจัยภายใน (ที่คาดการณ์ได้) แตกต่างจากความเป็นพิษจากปัจจัยเฉพาะบุคคลอย่างไร?
- กลไกของเซลล์ใดที่อยู่เบื้องหลังการบาดเจ็บของตับและไตที่เกิดจากยา?
- จะตรวจพบและระบุสาเหตุของความเป็นพิษต่ออวัยวะจากยาได้อย่างไร?
Key concepts
- ภาวะตับเป็นพิษ / การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยา (DILI)
- ภาวะไตเป็นพิษ
- ภาวะหัวใจเป็นพิษ
- ความเป็นพิษจากปัจจัยภายใน (ขึ้นกับขนาดยา)
- ความเป็นพิษจากปัจจัยเฉพาะบุคคล
- เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์
- การบาดเจ็บของไมโทคอนเดรียและภาวะเครียดออกซิเดชัน
- การสัมผัสและการสะสมในอวัยวะเป้าหมาย
Mechanisms
ความเป็นพิษต่ออวัยวะสะท้อนให้เห็นทั้งเหตุผลที่เนื้อเยื่อได้รับผลกระทบและวิธีการที่เนื้อเยื่อได้รับบาดเจ็บ ตับได้รับยาจากการผ่านครั้งแรกจากลำไส้และสร้างเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ในระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ ซึ่งอาจทำให้โมเลกุลป้องกัน เช่น กลูตาไธโอนลดลง จับกับโปรตีนของเซลล์ ทำลายไมโทคอนเดรีย และกระตุ้นภาวะเครียดออกซิเดชันและการตายของเซลล์ การบาดเจ็บอาจเกิดจากปัจจัยภายในและสามารถคาดการณ์ขนาดยาได้ หรือเกิดจากปัจจัยเฉพาะบุคคลและพบได้ยาก (Yuan & Kaplowitz, 2013) ไตจะเข้มข้นและขับยาออก และได้รับความเข้มข้นของยาในช่องและเนื้อเยื่อสูง ทำให้มีแนวโน้มที่จะเกิดความเป็นพิษต่อท่อไต ความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการบาดเจ็บจากผลึกหรือการอุดตัน (Wu & Huang, 2018) ในอวัยวะต่างๆ ความแตกต่างระหว่างปัจจัยภายในกับปัจจัยเฉพาะบุคคลมีความคล้ายคลึงกับกรอบการทำงานประเภท A / ประเภท B สำหรับอาการไม่พึงประสงค์ (Edwards & Aronson, 2000)
Clinical relevance
การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะตับวายเฉียบพลันและการถอนยาออกจากตลาด และภาวะไตเป็นพิษเป็นสาเหตุที่พบบ่อยของการบาดเจ็บของไตที่เกิดในโรงพยาบาล การทำความเข้าใจว่าอวัยวะใดมีความเสี่ยงและด้วยกลไกใดเป็นส่วนหนึ่งของการประเมินหลักฐานและเภสัชเฝ้าระวัง ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการติดตามหรือการรักษา
Epidemiology
ความถี่ของความเป็นพิษต่ออวัยวะแตกต่างกันอย่างมากตามชนิดของยา: สารพิษต่อตับจากปัจจัยภายใน เช่น พาราเซตามอลในปริมาณที่เกินขนาด ทำให้เกิดการบาดเจ็บที่คาดการณ์ได้และสัมพันธ์กับขนาดยา ในขณะที่การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาจากปัจจัยเฉพาะบุคคลนั้นพบได้ยากต่อการสัมผัส แต่เมื่อรวมกันจากยาหลายชนิดแล้ว เป็นสาเหตุสำคัญของการบาดเจ็บของตับที่รุนแรง (Yuan & Kaplowitz, 2013) ภาวะไตเป็นพิษก็ขึ้นอยู่กับยาและบริบทเช่นกัน (Wu & Huang, 2018)
Evidence & guidelines
ความเข้าใจเชิงกลไกมาจากงานวิจัยด้านพิษวิทยาและตับวิทยา/ไตวิทยา (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018) ในขณะที่การระบุสาเหตุของการบาดเจ็บจากยาอาศัยวิธีการประเมินความเป็นเหตุเป็นผลและเภสัชเฝ้าระวังมากกว่าการทดสอบวินิจฉัยเพียงครั้งเดียว กรอบการทำงานแบบปัจจัยภายใน/ปัจจัยเฉพาะบุคคล และประเภท A/ประเภท B เป็นโครงสร้างแนวคิด (Edwards & Aronson, 2000)
History
การรับรู้ว่าอวัยวะบางส่วนเป็นเป้าหมายหลักของความเป็นพิษจากยาเพิ่มขึ้นพร้อมกับการพัฒนาเภสัชวิทยาและพิษวิทยาในศตวรรษที่ 20 และภาวะตับเป็นพิษจากพาราเซตามอลกลายเป็นแบบจำลองที่สำคัญของการบาดเจ็บที่เกิดจากเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และขึ้นกับกลูตาไธโอน การบาดเจ็บของตับที่เกิดจากยาได้กระตุ้นให้มีการถอนยาออกจากตลาดหลังการวางจำหน่ายซ้ำแล้วซ้ำเล่า ซึ่งทำให้ความสนใจในการคาดการณ์ตามกลไกเพิ่มขึ้น (Yuan & Kaplowitz, 2013) การวิจัยภาวะไตเป็นพิษก็ดำเนินไปพร้อมกันโดยเน้นที่การจัดการของท่อไตและชีวภาพบ่งชี้ (Wu & Huang, 2018)
Debates
- สามารถคาดการณ์ความเป็นพิษต่ออวัยวะจากปัจจัยเฉพาะบุคคลก่อนที่จะเกิดขึ้นได้หรือไม่?
- ความเป็นพิษจากปัจจัยภายในที่ขึ้นกับขนาดยาสามารถทำซ้ำได้และคาดการณ์ได้ แต่การบาดเจ็บจากปัจจัยเฉพาะบุคคลนั้นหายาก ขึ้นอยู่กับปัจจัยของโฮสต์ และไม่สามารถตรวจจับได้ดีจากการทดสอบพรีคลินิกมาตรฐาน ดังนั้นคำถามที่ว่าสามารถคาดการณ์ได้อย่างไรจึงยังคงเป็นคำถามที่สำคัญในวิทยาศาสตร์ความปลอดภัยของยา
Key figures
- Neil Kaplowitz
- Lily Yuan
- Hartmut Jaeschke
- I. Ralph Edwards
- Jeffrey K. Aronson
Related topics
Seminal works
- yuan-kaplowitz-2013
- wu-2018
Frequently asked questions
- เหตุใดตับและไตจึงเป็นอวัยวะที่ได้รับความเสียหายจากยาบ่อยที่สุด?
- ตับเป็นแหล่งหลักของการเมแทบอลิซึมของยาและได้รับยาและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ก่อน ในขณะที่ไตจะกรองและเข้มข้นยาเพื่อขับออก จึงพบความเข้มข้นสูงในบริเวณนั้น หน้าที่ทั้งสองนี้ทำให้อวัยวะเหล่านี้เป็นแนวหน้าของการสัมผัสยา
- ความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษจากปัจจัยภายในและปัจจัยเฉพาะบุคคลคืออะไร?
- ความเป็นพิษจากปัจจัยภายในขึ้นอยู่กับขนาดยา สามารถทำซ้ำได้ และคาดการณ์ได้จากยา เช่นเดียวกับการใช้พาราเซตามอลเกินขนาด ในขณะที่ความเป็นพิษจากปัจจัยเฉพาะบุคคลนั้นหายาก ส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับขนาดยา ขึ้นอยู่กับปัจจัยของโฮสต์ และยากที่จะคาดการณ์