อาการไม่พึงประสงค์จากยาและเภสัชพันธุศาสตร์
อาการไม่พึงประสงค์จากยาคือการตอบสนองที่ไม่พึงประสงค์และเป็นอันตรายต่อยาที่ให้ในขนาดปกติ และเป็นสาเหตุสำคัญของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลและการเจ็บป่วยของผู้ป่วยใน เภสัชพันธุศาสตร์ศึกษาว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่สืบทอดมาในยีนที่ควบคุมการเผาผลาญยา การขนส่งยา เป้าหมายของยา และการจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกัน มีผลต่อการเกิดปฏิกิริยาเหล่านี้อย่างไร ซึ่งให้คำอธิบายทางพันธุกรรมสำหรับปฏิกิริยาบางอย่างที่เคยถือว่าคาดเดาไม่ได้
Definition
อาการไม่พึงประสงค์จากยาและเภสัชพันธุศาสตร์คือการศึกษาว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมมีส่วนทำให้เกิดการตอบสนองที่ไม่พึงประสงค์และเป็นอันตรายต่อยาอย่างไร ครอบคลุมทั้งปฏิกิริยาที่ขึ้นกับขนาดยา (ประเภท A) และปฏิกิริยาเฉพาะบุคคลหรือที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน (ประเภท B) รวมถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีอิทธิพลต่อความเสี่ยง
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะนำผู้อ่านไปสู่จุดตัดของความปลอดภัยของยาและพันธุศาสตร์ของมนุษย์: ภาระและการจำแนกประเภทของอาการไม่พึงประสงค์จากยา, แอลลีล HLA ที่มีแนวโน้มทำให้เกิดปฏิกิริยาที่รุนแรงที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน, ความหลากหลายของยีนทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ที่เปลี่ยนแปลงการสัมผัสและผลกระทบ, ปฏิกิริยาเฉพาะบุคคล, ปฏิกิริยาระหว่างยาที่ถูกปรับโดยจีโนไทป์, และบทบาทของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีได้ นี่คือภาพรวมเชิงอ้างอิงและให้ความรู้เกี่ยวกับปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษของยา และไม่ใช่แนวทางสำหรับการสั่งยาหรือการจัดการผู้ป่วยรายบุคคล
Sub-topics
Core questions
- อาการไม่พึงประสงค์จากยาใดบ้างที่มีพื้นฐานทางพันธุกรรมที่ระบุได้ และอาการใดบ้างที่ยังไม่สามารถอธิบายได้?
- แอลลีล HLA และความหลากหลายของเอนไซม์ที่เผาผลาญยามีส่วนเพิ่มความเสี่ยงต่อปฏิกิริยาเฉพาะได้อย่างไร?
- เมื่อใดที่ข้อมูลทางพันธุกรรมสามารถแยกความเป็นพิษที่ขึ้นกับขนาดยาออกจากความเป็นพิษเฉพาะบุคคลได้อย่างมีความหมาย?
- สารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาและกระตุ้นภูมิคุ้มกันเชื่อมโยงจีโนไทป์กับอันตรายทางคลินิกได้อย่างไร?
Key concepts
- ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ประเภท A (ขึ้นกับขนาดยา) เทียบกับประเภท B (เฉพาะบุคคล)
- ความหลากหลายทางพันธุกรรมทางเภสัชจลนศาสตร์เทียบกับเภสัชพลศาสตร์
- ปฏิกิริยาที่เกิดจากภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ HLA
- การก่อตัวของสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาและการกระตุ้นทางชีวภาพ
- ปฏิกิริยาระหว่างยาที่ถูกปรับโดยจีโนไทป์
- การคัดกรองทางพันธุกรรมเชิงพยากรณ์และการนำไปใช้ทางคลินิก
Mechanisms
ปัจจัยทางพันธุกรรมที่มีส่วนทำให้อาการไม่พึงประสงค์จากยาเกิดขึ้นได้หลายทาง ความหลากหลายในเอนไซม์และตัวขนส่งที่เผาผลาญยาจะเปลี่ยนการสัมผัสยาในระบบ ทำให้ผู้ที่เผาผลาญได้ไม่ดีสะสมยาต้นแบบหรือสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ และเกิดความเป็นพิษที่ขึ้นกับความเข้มข้น ในขณะที่ผู้ที่เผาผลาญได้เร็วมากอาจสร้างสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์มากเกินไป ความหลากหลายในเป้าหมายของยาจะเปลี่ยนความไวทางเภสัชพลศาสตร์ กลไกทางภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันเกี่ยวข้องกับแอลลีลฮิวแมนลิวโคไซต์แอนติเจน (HLA) ที่นำเสนอยาเฉพาะหรือสารเมแทบอไลต์ของยาเหล่านั้นต่อทีเซลล์ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดภาวะภูมิไวเกินอย่างรุนแรง ปฏิกิริยาร้ายแรงหลายอย่างยังขึ้นอยู่กับการกระตุ้นทางชีวภาพของยาให้กลายเป็นสารเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาทางเคมีได้ ซึ่งจะจับกับโปรตีนหรือทำให้เกิดภาวะเครียดออกซิเดชัน เชื่อมโยงการเผาผลาญ การจดจำโดยระบบภูมิคุ้มกัน และการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ
Clinical relevance
อาการไม่พึงประสงค์จากยาเป็นสาเหตุสำคัญของอันตรายต่อผู้ป่วยที่สามารถป้องกันได้บางส่วน และความรู้ทางเภสัชพันธุศาสตร์ได้ปรับเปลี่ยนมุมมองของปฏิกิริยาหลายอย่างที่เคยถูกจัดว่าเป็นปฏิกิริยาเฉพาะบุคคลให้กลายเป็นปฏิกิริยาที่สามารถคาดการณ์ได้ทางพันธุกรรม เนื้อหาส่วนนี้ช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจว่าเหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงมีความเสี่ยงทางพันธุกรรมสูงกว่า และวิธีการสร้างและประเมินหลักฐานการคัดกรองเชิงพยากรณ์; โดยจะอธิบายกลไกและหลักฐาน และไม่ใช่สิ่งทดแทนการตัดสินใจทางคลินิก การตัดสินใจสั่งยา หรือการดูแลผู้ป่วยรายบุคคล
Epidemiology
อาการไม่พึงประสงค์จากยาเป็นเรื่องที่พบได้บ่อย: การศึกษาเชิงพยากรณ์ขนาดใหญ่ในสหราชอาณาจักรระบุว่าประมาณ 1 ใน 16 ของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเกิดจากอาการไม่พึงประสงค์จากยา ซึ่งส่วนใหญ่ถือว่าสามารถหลีกเลี่ยงได้เป็นอย่างน้อย ปฏิกิริยารุนแรงที่เกิดจากพันธุกรรม เช่น ภาวะภูมิไวเกินต่ออะบาคาเวียร์ หรือปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรงที่เกิดจากคาร์บามาซีปีน พบได้ไม่บ่อยนัก แต่มีความเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตสูง และความชุกของแอลลีลเสี่ยงที่เกี่ยวข้องแตกต่างกันอย่างมากในประชากรบรรพบุรุษต่างๆ
Evidence & guidelines
หลักฐานในสาขานี้มีตั้งแต่การประมาณค่าภาระโดยรวมของอาการไม่พึงประสงค์จากการศึกษาแบบกลุ่มผู้ป่วยไปข้างหน้า ไปจนถึงการทดลองคัดกรองแบบสุ่ม เช่น PREDICT-1 ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการคัดกรอง HLA-B*57:01 ล่วงหน้าช่วยลดภาวะภูมิไวเกินต่ออะบาคาเวียร์ได้ Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium เผยแพร่แนวทางปฏิบัติที่ผ่านการตรวจสอบโดยผู้เชี่ยวชาญ ซึ่งแปลความเชื่อมโยงระหว่างยีนกับยาที่ได้รับการยืนยันให้เป็นคำแนะนำที่มีโครงสร้าง แสดงให้เห็นว่าผลการวิจัยทางพันธุกรรมกำลังก้าวไปสู่การปฏิบัติจริง ในขณะที่ยังคงอยู่นอกขอบเขตของคำแนะนำเฉพาะบุคคลในที่นี้
History
การตระหนักว่าปฏิกิริยาต่อยาบางอย่างเป็นกรรมพันธุ์นั้นเติบโตมาจากการศึกษาเภสัชพันธุศาสตร์ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 แต่การรวมเข้ากับความปลอดภัยของยาในยุคปัจจุบันเกิดขึ้นพร้อมกับการศึกษาความเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมและ HLA ในช่วงทศวรรษ 2000 การระบุ HLA-B*57:01 สำหรับภาวะภูมิไวเกินต่ออะบาคาเวียร์ และ HLA-B*15:02 สำหรับกลุ่มอาการสตีเวนส์-จอห์นสันที่เกิดจากคาร์บามาซีปีน ตามมาด้วยการทดลองคัดกรอง PREDICT-1 ได้ยืนยันว่าการทดสอบทางพันธุกรรมสามารถป้องกันปฏิกิริยารุนแรงบางอย่างได้ และกระตุ้นให้เกิดแนวทางการนำไปปฏิบัติ
Debates
- ควรมีการนำการคัดกรองทางพันธุกรรมก่อนการสั่งยาไปใช้อย่างกว้างขวางเพียงใด?
- การคัดกรองมีความคุ้มค่าและแนะนำสำหรับคู่ยีน-ยาที่มีผลกระทบสูงบางคู่ แต่การขยายการทดสอบตามปกติไปยังความเชื่อมโยงจำนวนมากทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับคุณค่าในการทำนาย ความแตกต่างของความถี่ของแอลลีลบรรพบุรุษ และต้นทุนในการนำไปใช้
Key figures
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Frequently asked questions
- อาการไม่พึงประสงค์จากยาทั้งหมดเป็นกรรมพันธุ์หรือไม่?
- ไม่ ปฏิกิริยาหลายอย่างขึ้นอยู่กับขนาดยา หรือขึ้นอยู่กับอายุ การทำงานของอวัยวะ และยาที่ใช้ร่วมกัน เภสัชพันธุศาสตร์อธิบายชุดย่อยที่มีความหมาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งปฏิกิริยารุนแรงบางอย่างที่เกิดจากภูมิคุ้มกันและเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ แต่เป็นหนึ่งในหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้อง
- เภสัชพันธุศาสตร์แตกต่างจากเภสัชพันธุกรรมในที่นี้อย่างไร?
- เภสัชพันธุกรรมโดยทั่วไปหมายถึงผลกระทบของยีนเดี่ยวต่อการตอบสนองต่อยา ในขณะที่เภสัชพันธุศาสตร์ใช้มุมมองทั่วทั้งจีโนม ในบริบทของอาการไม่พึงประสงค์จากยา คำศัพท์ทั้งสองมักใช้สลับกันเพื่ออธิบายว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่สืบทอดมามีอิทธิพลต่อความเป็นพิษของยาอย่างไร