ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับ HLA

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์จากยาที่รุนแรงและเกิดจากภูมิคุ้มกันบางชนิดมีความเชื่อมโยงอย่างมากกับอัลลีลของฮิวแมนลิวโคไซต์แอนติเจน (HLA) ที่จำเพาะ อัลลีลเหล่านี้ซึ่งเข้ารหัสโมเลกุลที่นำเสนอเปปไทด์และโมเลกุลขนาดเล็กต่อทีเซลล์ ทำให้ผู้ที่มีอัลลีลดังกล่าวมีความเสี่ยงต่อปฏิกิริยาต่างๆ เช่น กลุ่มอาการแพ้ยาและปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรง ซึ่งทำให้เป็นตัวอย่างที่มีผลในทางคลินิกมากที่สุดในด้านเภสัชพันธุศาสตร์

Definition

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับ HLA คือปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากยา ซึ่งความเสี่ยงถูกกำหนดอย่างมากโดยการมีอัลลีล HLA class I หรือ class II ที่จำเพาะ ซึ่งนำเสนอตัวยาหรือเมแทบอไลต์ของยาต่อทีเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงความสัมพันธ์หลักระหว่าง HLA กับยา และแบบจำลองทางภูมิคุ้มกันที่อธิบายความสัมพันธ์เหล่านี้: อัลลีลของ HLA สามารถเพิ่มความเสี่ยงสัมพัทธ์สูงสำหรับปฏิกิริยาจำเพาะต่อยาจำเพาะได้อย่างไร นอกจากนี้ยังกล่าวถึงความสัมพันธ์ที่สำคัญสำหรับยาอะบาคาเวียร์ (abacavir), คาร์บามาซีปีน (carbamazepine) และอัลโลพูรินอล (allopurinol) ความหลากหลายของอัลลีลเสี่ยงในประชากรต่างๆ และหลักฐานที่สนับสนุนการคัดกรองเชิงพยากรณ์ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำในการทดสอบหรือการสั่งยา

Core questions

• อัลลีล HLA ใดบ้างที่เกี่ยวข้องอย่างแน่นหนากับปฏิกิริยาจากยาใดบ้าง?
• โมเลกุล HLA เป็นสื่อกลางในการจดจำยาโมเลกุลขนาดเล็กได้อย่างไร?
• ทำไมอัลลีลเดียวกันจึงให้ความเสี่ยงระดับประชากรที่แตกต่างกันในกลุ่มบรรพบุรุษที่ต่างกัน?
• มีหลักฐานใดบ้างที่สนับสนุนการคัดกรองสำหรับคู่ HLA-ยาที่กำหนด?

Key concepts

• ข้อจำกัดของ HLA class I และ class II
• HLA-B*57:01 และการแพ้ยาอะบาคาเวียร์
• HLA-B*15:02 และ Stevens-Johnson syndrome ที่เกิดจากคาร์บามาซีปีน
• HLA-B*58:01 และปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรงจากอัลโลพูรินอล
• ค่าทำนายเชิงลบและเชิงบวกของการคัดกรอง
• ความถี่ของอัลลีลจำเพาะประชากร

Key theories

แบบจำลองการนำเสนอยาที่จำกัดโดย HLA แบบ altered-repertoire / pharmacological-interaction

กลไกที่เสนออธิบายว่าอัลลีล HLA กระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์ที่จำเพาะต่อยาได้อย่างไร: ยาหรือเมแทบอไลต์อาจจับภายในร่องจับเปปไทด์ของ HLA และเปลี่ยนแปลงชุดของเปปไทด์ของตัวเองที่แสดง หรือทำปฏิกิริยาแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์กับ HLA และตัวรับทีเซลล์; ความสัมพันธ์ระหว่างอะบาคาเวียร์-HLA-B*57:01 เป็นตัวอย่างสำหรับกลไกการจับที่จำเพาะต่ออัลลีล

Mechanisms

โมเลกุล HLA นำเสนอเปปไทด์ต่อทีเซลล์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันตามปกติ ในปฏิกิริยาจากยาที่เกี่ยวข้องกับ HLA อัลลีลจำเพาะสามารถรองรับยาหรือเมแทบอไลต์ที่ทำปฏิกิริยาได้ ไม่ว่าจะโดยการจับภายในร่องจับเปปไทด์และเปลี่ยนชุดของเปปไทด์ของตัวเองที่แสดง หรือโดยการทำปฏิกิริยาโดยตรงกับโมเลกุล HLA และตัวรับทีเซลล์ สิ่งนี้จะสร้างการตอบสนองของทีเซลล์ชนิดทำลายเซลล์ที่จำเพาะต่อยา ซึ่งเป็นสาเหตุของความเสียหายของเนื้อเยื่อ โดยเห็นได้ชัดที่สุดในผิวหนังและเยื่อเมือก ความจำเพาะที่แม่นยำของการปฏิสัมพันธ์เหล่านี้อธิบายได้ว่าทำไมอัลลีลเดียวจึงสามารถเพิ่มความเสี่ยงสัมพัทธ์สูงสำหรับปฏิกิริยาต่อยาหนึ่งชนิด ในขณะที่ไม่เกี่ยวข้องกับยาอื่นๆ

Clinical relevance

ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับยาเป็นหนึ่งในไม่กี่ข้อค้นพบทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่มีขนาดผลสูงพอที่จะใช้เป็นข้อมูลในการวางแผนกลยุทธ์การทดสอบก่อนการสั่งยา และแสดงให้เห็นว่าจีโนไทป์เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษของยาที่ร้ายแรงได้อย่างไร บทความนี้อธิบายความสัมพันธ์และหลักฐานสนับสนุนเพื่อการประเมินทางการศึกษา การตัดสินใจเกี่ยวกับการทดสอบหรือการสั่งยาเป็นหน้าที่ของแพทย์ตามแนวทางปฏิบัติในท้องถิ่นปัจจุบันและอยู่นอกขอบเขตของบทความนี้

Epidemiology

ความแข็งแกร่งและคุณค่าทางคลินิกของความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับยาขึ้นอยู่กับความถี่ของอัลลีลในประชากร HLA-B*15:02 พบได้บ่อยในประชากรเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และเอเชียตะวันออกหลายกลุ่ม และหายากในชาวยุโรป ดังนั้นความเสี่ยงของ Stevens-Johnson syndrome ที่เกี่ยวข้องกับคาร์บามาซีปีนและคุณค่าของการคัดกรองจึงแตกต่างกันไปตามนั้น การมี HLA-B*57:01 เป็นสาเหตุของการแพ้ยาอะบาคาเวียร์ในประชากรต่างๆ และ HLA-B*58:01 เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาทางผิวหนังที่รุนแรงที่เกิดจากอัลโลพูรินอล โดยมีความถี่สูงขึ้นในบางกลุ่มชาวเอเชีย

Evidence & guidelines

หลักฐานครอบคลุมการศึกษาค้นพบแบบ case-control และอย่างน้อยหนึ่งการทดลองคัดกรองแบบสุ่ม: PREDICT-1 แสดงให้เห็นว่าการคัดกรอง HLA-B*57:01 ล่วงหน้าสามารถกำจัดการแพ้ยาอะบาคาเวียร์ที่ได้รับการยืนยันทางภูมิคุ้มกันได้ Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ได้ออกแนวทางสำหรับจีโนไทป์ HLA และคาร์บามาซีปีน/ออกซ์คาร์บาซีปีน โดยแปลความสัมพันธ์เหล่านี้ให้เป็นคำแนะนำที่มีโครงสร้างซึ่งอยู่นอกเหนือคำแนะนำเฉพาะบุคคลที่ให้ไว้ที่นี่

History

สาขาเริ่มต้นด้วยการค้นพบในปี 2002 แบบ case-control ว่า HLA-B*57:01 เกี่ยวข้องกับการแพ้ยาอะบาคาเวียร์ ตามมาเกือบจะทันทีด้วยการระบุ HLA-B*15:02 เป็นเครื่องหมายสำหรับ Stevens-Johnson syndrome ที่เกิดจากคาร์บามาซีปีน และ HLA-B*58:01 สำหรับปฏิกิริยาจากอัลโลพูรินอลในปี 2004-2005 จากนั้นการทดลอง PREDICT-1 ในปี 2008 ได้ให้หลักฐานแบบสุ่มว่าการคัดกรองสามารถป้องกันปฏิกิริยารุนแรงได้ ซึ่งเป็นการสร้างการทดสอบ HLA ให้เป็นแบบจำลองสำหรับเภสัชพันธุศาสตร์ที่สามารถนำไปปฏิบัติได้จริง

Debates

เกณฑ์การคัดกรองควรคำนึงถึงความถี่ของอัลลีลในประชากรอย่างไร?

เนื่องจากความถี่ของอัลลีลเสี่ยงแตกต่างกันอย่างมากในกลุ่มบรรพบุรุษต่างๆ จำนวนผู้ที่ต้องทดสอบและความคุ้มค่าของการคัดกรองจึงแตกต่างกันไปตามประชากร และคำแนะนำต้องสร้างสมดุลระหว่างค่าทำนายเชิงลบที่สูงกับค่าทำนายเชิงบวกที่ปานกลาง

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

ทำไมอัลลีล HLA จึงทำให้เกิดปฏิกิริยาต่อยาเพียงชนิดเดียว?

เนื่องจากโมเลกุล HLA ต้องรองรับยาหรือเมแทบอไลต์นั้นๆ เพื่อนำเสนอต่อทีเซลล์ได้พอดี; โครงสร้างที่เข้ากันได้นั้นจำเพาะต่อยา ดังนั้นอัลลีลที่กำหนดมักจะเพิ่มความเสี่ยงสำหรับยาหนึ่งชนิดหรือเพียงไม่กี่ชนิดเท่านั้น ไม่ใช่ทั้งหมด

การมีอัลลีลเสี่ยงหมายความว่าจะเกิดปฏิกิริยาอย่างแน่นอนหรือไม่?

ไม่ ความสัมพันธ์ส่วนใหญ่มีค่าทำนายเชิงลบสูง ดังนั้นการไม่มีอัลลีลส่วนใหญ่จะช่วยตัดความเสี่ยงออกไป แต่มีผู้ที่มีอัลลีลเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่ได้รับยาแล้วเกิดปฏิกิริยา ดังนั้นค่าทำนายเชิงบวกจึงต่ำกว่ามาก