โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวและกลไกการก่อโรค

โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว (monogenic, Mendelian) เป็นโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเพียงยีนเดียว ซึ่งถ่ายทอดทางพันธุกรรมในรูปแบบที่สามารถจดจำได้ เช่น แบบออโตโซมอลเด่น (autosomal dominant), ออโตโซมอลด้อย (autosomal recessive) หรือเอ็กซ์ลิงค์ (X-linked) กลไกการก่อโรคของโรคเหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการเปลี่ยนแปลงที่จำเพาะในผลิตภัณฑ์ยีนเดี่ยวสามารถทำให้เกิดโรคได้อย่างไร ไม่ว่าจะเป็นการสูญเสียหน้าที่ที่จำเป็น, การเพิ่มขึ้นของหน้าที่ที่เป็นพิษ หรือผลกระทบแบบเด่นเชิงลบ (dominant-negative effect)

Definition

โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวคือโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนหนึ่งยีน ซึ่งถ่ายทอดในรูปแบบเมนเดล และผลิตภัณฑ์ยีนที่เปลี่ยนแปลงไปทำให้เกิดฟีโนไทป์ของโรคผ่านกลไกระดับโมเลกุลที่สามารถระบุได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว กลไกหลักที่การกลายพันธุ์ทำให้เกิดฟีโนไทป์ (phenotype) (การสูญเสียหน้าที่, การเพิ่มขึ้นของหน้าที่, เดนท์เชิงลบ, ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี) และความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์กับฟีโนไทป์ รวมถึงการแสดงออกที่แปรผันได้ (variable expressivity) และการแทรกซึม (penetrance) พร้อมยกตัวอย่างเช่น โรคซิสติกไฟโบรซิส (cystic fibrosis) เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางพยาธิวิทยาระดับโมเลกุลและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Core questions

• โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวมีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบใดบ้าง?
• การกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวทำให้เกิดโรคด้วยกลไกระดับโมเลกุลแบบใด?
• ความแตกต่างระหว่างผลกระทบแบบสูญเสียหน้าที่ (loss-of-function), เพิ่มหน้าที่ (gain-of-function) และเด่นเชิงลบ (dominant-negative) คืออะไร?
• เหตุใดจีโนไทป์เดียวกันจึงสามารถสร้างฟีโนไทป์ที่แปรผันได้?

Key concepts

• รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดล (ออโตโซมอลเด่น, ด้อย, เอ็กซ์ลิงค์)
• การกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่
• การกลายพันธุ์แบบเพิ่มหน้าที่
• ผลกระทบแบบเด่นเชิงลบ
• ภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี
• การแทรกซึมและการแสดงออกที่แปรผันได้

Mechanisms

ในโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว การกลายพันธุ์จะเปลี่ยนแปลงยีนหนึ่งยีน และวิธีการที่ทำให้เกิดโรคขึ้นอยู่กับผลกระทบต่อผลิตภัณฑ์ยีน การกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่ (loss-of-function mutations) จะลดหรือกำจัดกิจกรรมปกติ และมักจะแสดงออกเป็นลักษณะด้อย แม้ว่าภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) อาจทำให้แอลลีลที่บกพร่องเพียงหนึ่งเดียวเพียงพอเมื่อปริมาณผลิตภัณฑ์ปกติครึ่งหนึ่งไม่เพียงพอ การกลายพันธุ์แบบเพิ่มหน้าที่ (gain-of-function mutations) จะทำให้เกิดกิจกรรมใหม่หรือกิจกรรมที่มากเกินไป และมักจะแสดงออกเป็นลักษณะเด่น และการกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบ (dominant-negative mutations) จะสร้างผลิตภัณฑ์ที่ผิดปกติซึ่งรบกวนการทำงานของผลิตภัณฑ์ปกติ ฟีโนไทป์ที่เกิดขึ้นจะตามรูปแบบเมนเดลที่กำหนดโดยตำแหน่งของยีนและการแสดงออกของแอลลีล ในขณะที่การแทรกซึมและการแสดงออก ซึ่งได้รับอิทธิพลจากยีนปรับแต่ง (modifier genes) และสิ่งแวดล้อม จะอธิบายความแปรผันในแต่ละบุคคลที่มีการกลายพันธุ์เดียวกัน โรคซิสติกไฟโบรซิส ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนช่องคลอไรด์เพียงยีนเดียว เป็นตัวอย่างที่แสดงให้เห็นว่าผลิตภัณฑ์ยีนที่บกพร่องเพียงหนึ่งเดียวสามารถนำไปสู่โรคที่ส่งผลกระทบต่อหลายระบบได้อย่างไร

Clinical relevance

โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวเป็นพื้นฐานสำคัญของพยาธิวิทยาโมเลกุลและพันธุกรรม เนื่องจากเชื่อมโยงการกลายพันธุ์ที่จำเพาะกับกลไกและรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งเป็นข้อมูลสำหรับการจำแนกประเภทระดับโมเลกุลและการตีความทางห้องปฏิบัติการของโรคทางพันธุกรรม เนื้อหานี้อธิบายกลไกเหล่านี้เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัย การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม หรือการรักษาบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

History

แนวคิดเรื่อง 'ความผิดปกติแต่กำเนิดของการเผาผลาญ' (inborn errors of metabolism) ที่นำเสนอโดย Garrod และการจัดทำรายการลักษณะเมนเดลอย่างเป็นระบบที่เกี่ยวข้องกับ McKusick ได้วางกรอบการศึกษาโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว การโคลนระดับโมเลกุลในภายหลังได้ระบุยีนที่เป็นสาเหตุของโรคหลายชนิด รวมถึงยีนที่เป็นสาเหตุของโรคซิสติกไฟโบรซิส ซึ่งทำให้สามารถจำแนกกลไกการก่อโรคในระดับผลิตภัณฑ์ยีนได้

Key figures

• Victor McKusick
• Archibald Garrod

Seminal works

• shteinberg-2021
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวคืออะไร?

เป็นโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเพียงยีนเดียว ซึ่งถ่ายทอดทางพันธุกรรมในรูปแบบเมนเดล เช่น ออโตโซมอลเด่น, ออโตโซมอลด้อย หรือเอ็กซ์ลิงค์ โดยผลิตภัณฑ์ยีนที่เปลี่ยนแปลงไปทำให้เกิดโรค

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่และการกลายพันธุ์แบบเพิ่มหน้าที่คืออะไร?

การกลายพันธุ์แบบสูญเสียหน้าที่จะลดหรือกำจัดกิจกรรมปกติของผลิตภัณฑ์ยีนและมักจะแสดงออกเป็นลักษณะด้อย ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบเพิ่มหน้าที่จะทำให้ผลิตภัณฑ์มีกิจกรรมใหม่หรือกิจกรรมที่มากเกินไปและมักจะแสดงออกเป็นลักษณะเด่น