กลไกการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA
DNA มีการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องจากข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ และจากการทำลายทางเคมีและกายภาพทั้งจากภายในและภายนอกเซลล์ กลไกการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA คือชุดของวิถีชีวเคมีที่ตรวจจับความเสียหายเหล่านี้ และทำการแก้ไข หรือกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ เช่น การหยุดวงจรเซลล์และการตายของเซลล์ กลไกเหล่านี้ทำงานร่วมกันเพื่อรักษาความสมบูรณ์ของจีโนมตลอดการแบ่งเซลล์และตลอดช่วงชีวิตของสิ่งมีชีวิต
Definition
กลไกการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ประกอบด้วยวิถีของเซลล์ที่จดจำความเสียหายใน DNA ฟื้นฟูลำดับหรือโครงสร้างที่ถูกต้องเมื่อเป็นไปได้ และส่งสัญญาณความเสียหายไปยังกลไกวงจรเซลล์ ซึ่งทั้งหมดนี้ช่วยรักษาเสถียรภาพของจีโนม
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับประเภทหลักของความเสียหายของ DNA และวิถีการซ่อมแซมหลักที่ตอบโต้ความเสียหายเหล่านั้น ได้แก่ การย้อนกลับโดยตรงและการซ่อมแซมแบบตัดออกของความเสียหายที่เบส การซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่ของข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ และสองเส้นทางสำหรับการซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ นอกจากนี้ยังครอบคลุมถึงระบบเฝ้าระวัง ซึ่งเป็นการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ที่เชื่อมโยงการตรวจจับความเสียหายเข้ากับจุดตรวจสอบวงจรเซลล์และการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส นี่คือภาพรวมอ้างอิงของกลไกต่างๆ โดยหัวข้อรายละเอียดจะกล่าวถึงในรายการย่อย
Sub-topics
Core questions
- แหล่งที่มาหลักและประเภททางเคมีของความเสียหายของ DNA มีอะไรบ้าง?
- เซลล์เลือกวิถีการซ่อมแซมที่แตกต่างกันสำหรับความเสียหายที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
- การตรวจจับความเสียหายเชื่อมโยงกับการหยุดวงจรเซลล์และการตายของเซลล์ได้อย่างไร?
- เหตุใดความล้มเหลวในการซ่อมแซมจึงมีส่วนทำให้เกิดมะเร็ง ความชรา และโรคทางพันธุกรรม?
Key concepts
- ความเสียหายจากภายในเทียบกับความเสียหายจากภายนอก
- การจดจำความเสียหายและการเลือกวิถี
- การย้อนกลับโดยตรงและการซ่อมแซมแบบตัดออก
- การซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่
- การส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA
- จุดตรวจสอบวงจรเซลล์
- ความไม่เสถียรของจีโนม
Key theories
- การบำรุงรักษาจีโนมและต้นกำเนิดหลายขั้นตอนของมะเร็ง
- สารก่อความเสียหายจากภายในและสิ่งแวดล้อมทำลาย DNA อย่างต่อเนื่อง และเครือข่ายของวิถีการซ่อมแซมและการตอบสนองต่อความเสียหายทำหน้าที่เป็นกำแพงป้องกันการสะสมของการกลายพันธุ์ การสูญเสียการป้องกันเหล่านี้เป็นเส้นทางสู่ความไม่เสถียรของจีโนมและการเกิดมะเร็ง
Mechanisms
ความเสียหายของ DNA เกิดจากการไฮโดรไลซิสที่เกิดขึ้นเอง (การสูญเสียพิวรีนและการดีอะมิเนชันของไซโตซีน) การออกซิเดชัน การอัลคิเลชัน ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ และสารก่อความเสียหายจากภายนอก เช่น แสงอัลตราไวโอเลตและรังสีไอออไนซ์ ลินดาห์ลได้ระบุปริมาณว่า DNA มีความไม่เสถียรทางเคมีเพียงใดแม้จะไม่มีการทำลายจากภายนอก ระบบการซ่อมแซมที่แตกต่างกันจะจัดการกับความเสียหายที่แตกต่างกัน: การซ่อมแซมแบบตัดออกของเบสจะกำจัดเบสที่ถูกดัดแปลงขนาดเล็ก การซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์จะกำจัดสารที่จับกับ DNA ที่มีขนาดใหญ่และทำให้เฮลิกซ์บิดเบี้ยว การซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่จะแก้ไขการจับคู่เบสที่ไม่ถูกต้องและลูปการแทรก/การลบที่เกิดจากการจำลองแบบ และการแตกหักของสายคู่จะได้รับการซ่อมแซมโดยการรวมตัวกันใหม่แบบฮอมอโลกัสหรือการเชื่อมต่อปลายแบบไม่ฮอมอโลกัส นอกเหนือจากวิถีเหล่านี้คือการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ซึ่งไคเนสตัวรับสัญญาณจะส่งสัญญาณไปยังตัวกระตุ้นที่หยุดวงจรเซลล์ ส่งเสริมการซ่อมแซม หรือทำให้เซลล์เข้าสู่ภาวะอะพอพโทซิสหากความเสียหายไม่สามารถแก้ไขได้
Clinical relevance
ความบกพร่องในวิถีเหล่านี้เป็นสาเหตุของภาวะต่างๆ ในมนุษย์ รวมถึงกลุ่มอาการที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง และวิถีเดียวกันนี้ยังกำหนดว่าเนื้องอกตอบสนองต่อการบำบัดที่ทำลาย DNA อย่างไร พื้นที่นี้อธิบายความเชื่อมโยงเหล่านี้เพื่อเป็นพื้นฐานในการประเมินหลักฐานมากกว่าเป็นแนวทางในการวินิจฉัยหรือรักษาบุคคลใดบุคคลหนึ่ง
History
สาขาวิชานี้ถูกสร้างขึ้นในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 20 ตั้งแต่การค้นพบการกระตุ้นด้วยแสงและการซ่อมแซมแบบตัดออก ไปจนถึงการวิเคราะห์ระดับโมเลกุลของวิถีหลักๆ การที่ลินดาห์ลตระหนักถึงความไม่เสถียรทางเคมีโดยธรรมชาติของ DNA ได้เปลี่ยนมุมมองของการซ่อมแซมให้เป็นความจำเป็นอย่างต่อเนื่องมากกว่าการตอบสนองเป็นครั้งคราว และบทวิจารณ์เชิงบูรณาการโดย Hoeijmakers และโดย Sancar และคณะ ได้รวบรวมวิถีที่แยกจากกันเข้าด้วยกันเป็นระบบการบำรุงรักษาจีโนมที่สอดคล้องกัน รางวัลโนเบลสาขาเคมีปี 2015 ที่มอบให้แก่ Lindahl, Modrich และ Sancar เป็นการยกย่องการศึกษาเชิงกลไกของการซ่อมแซม DNA
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
- Stephen Jackson
- Jan Hoeijmakers
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- sancar-2004
- jackson-bartek-2009
Frequently asked questions
- เหตุใดเซลล์จึงต้องการวิถีการซ่อมแซมที่แตกต่างกันมากมาย?
- ความเสียหายที่แตกต่างกันมีคุณสมบัติทางเคมีและเรขาคณิตที่แตกต่างกัน ดังนั้นเซลล์จึงใช้ระบบเฉพาะทาง: ความเสียหายของเบสขนาดเล็กจะถูกจัดการโดยการซ่อมแซมแบบตัดออกของเบส การบิดเบี้ยวขนาดใหญ่โดยการซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์ การจับคู่ผิดพลาดในการจำลองแบบโดยการซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่ และการแตกหักของสายคู่โดยการรวมตัวกันใหม่หรือการเชื่อมต่อปลาย
- การซ่อมแซม DNA เกี่ยวข้องกับมะเร็งอย่างไร?
- วิถีการซ่อมแซมทำหน้าที่เป็นกำแพงป้องกันการสะสมของการกลายพันธุ์ เมื่อวิถีเหล่านี้ล้มเหลว ความไม่เสถียรของจีโนมจะเพิ่มขึ้นและอาจนำไปสู่มะเร็ง ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมความบกพร่องในการซ่อมแซมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจึงเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง