วิถีการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA

รอยโรคที่คุกคามจีโนมอย่างต่อเนื่องและวิถีทางเอนไซม์เฉพาะที่รับรู้ ตัดออก และสังเคราะห์ DNA ที่เสียหายขึ้นใหม่เพื่อรักษาลำดับให้สมบูรณ์

Definition

วิถีการซ่อมแซม DNA คือระบบเอนไซม์ที่ตรวจจับความเสียหายของ DNA หรือการจับคู่ผิดพลาดในชั้นเฉพาะ และฟื้นฟูลำดับเดิม โดยทั่วไปจะทำโดยการกำจัดบริเวณที่เสียหายและสังเคราะห์ขึ้นใหม่โดยใช้สายเสริมหรือแม่แบบที่เหมือนกัน

Scope

หัวข้อนี้สำรวจประเภทหลักของความเสียหายของ DNA ได้แก่ การปรับเปลี่ยนเบส, ตำแหน่งที่ไม่มีเบส, สารเติมแต่งขนาดใหญ่, การจับคู่ผิดพลาด และการแตกของสาย DNA — และวิถีการซ่อมแซมที่ตรงกับแต่ละประเภท: การย้อนกลับโดยตรง, การซ่อมแซมโดยการตัดเบสออก, การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ออก, การซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาด และการซ่อมแซมการแตกของสายคู่โดยการรวมตัวกันใหม่แบบเหมือนกันและการเชื่อมปลายแบบไม่เหมือนกัน หัวข้อนี้จะกล่าวถึงตรรกะและขั้นตอนของแต่ละวิถี ไม่ใช่การจัดการทางคลินิกของความผิดปกติจากการขาดการซ่อมแซม

Core questions

• ความเสียหายของ DNA ประเภทหลักมีอะไรบ้างและมาจากไหน?
• เซลล์จับคู่ความเสียหายแต่ละประเภทกับวิถีการซ่อมแซมที่ถูกต้องได้อย่างไร?
• เบสที่เสียหายเดี่ยวถูกกำจัดและแทนที่โดยไม่สูญเสียข้อมูลได้อย่างไร?
• การแตกของสายคู่ ซึ่งเป็นความเสียหายที่อันตรายที่สุด ได้รับการซ่อมแซมอย่างไร?

Key theories

วิถีการซ่อมแซมที่ตรงกับรอยโรค

เซลล์มีวิถีเฉพาะหลายอย่าง ซึ่งแต่ละอย่างปรับให้เข้ากับประเภทของความเสียหาย — การซ่อมแซมโดยการตัดเบสออกสำหรับรอยโรคเบสขนาดเล็ก, การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ออกสำหรับสารเติมแต่งที่ทำให้เกิดการบิดเบือนของเกลียวขนาดใหญ่, และการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดสำหรับข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ — เพื่อให้กลไกที่เหมาะสมถูกนำมาใช้กับรอยโรคแต่ละชนิด

การฟื้นฟูโดยใช้แม่แบบ

เนื่องจาก DNA เป็นสายคู่ การซ่อมแซมส่วนใหญ่จะกำจัดส่วนที่เสียหายออกจากสายหนึ่งและใช้สายเสริมที่สมบูรณ์ (หรือสำหรับรอยแตก ใช้สายคู่ที่เหมือนกัน) เป็นแม่แบบเพื่อฟื้นฟูลำดับที่ถูกต้อง

Mechanisms

ในการซ่อมแซมโดยการตัดเบสออก เอนไซม์ DNA glycosylase จะกำจัดเบสที่เสียหาย, เอนไซม์ endonuclease จะตัดช่องว่าง, และ polymerase กับ ligase จะเติมและปิดช่องว่างนั้น การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ออกจะรับรู้การบิดเบือนขนาดใหญ่, ตัดโอลิโกนิวคลีโอไทด์สั้นๆ ที่มีรอยโรคออก, และสังเคราะห์ช่องว่างขึ้นใหม่ การซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดจะตรวจจับการจับคู่ผิดพลาดหลังการจำลองแบบ, ระบุและกำจัดสายที่สร้างขึ้นใหม่, และสังเคราะห์ขึ้นใหม่ การแตกของสายคู่จะได้รับการซ่อมแซมโดยการรวมตัวกันใหม่แบบเหมือนกัน ซึ่งจะคัดลอกข้อมูลที่ขาดหายไปจากสายคู่พี่น้อง หรือโดยการเชื่อมปลายแบบไม่เหมือนกัน ซึ่งจะเชื่อมปลายที่ขาดโดยตรง

Clinical relevance

ความบกพร่องทางพันธุกรรมในวิถีเหล่านี้ทำให้เกิดความผิดปกติที่มีลักษณะเฉพาะคือความไวต่อสารก่อกลายพันธุ์และความเสี่ยงมะเร็งที่สูงขึ้น และการบำบัดมะเร็งหลายอย่างใช้ประโยชน์จากความบกพร่องในการซ่อมแซมของเนื้องอก; บทความนี้จะกล่าวถึงความเชื่อมโยงดังกล่าวในฐานะความสำคัญและไม่มีคำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

ตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 นักชีวเคมีได้ทำการวิเคราะห์วิถีการซ่อมแซมที่แตกต่างกันซึ่งปัจจุบันเป็นมาตรฐานในตำราเรียน — การตัดเบสออก, การตัดนิวคลีโอไทด์ออก และการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาด — ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 2015 แก่ Lindahl, Sancar และ Modrich สำหรับการศึกษาเชิงกลไกของการซ่อมแซม DNA

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

เหตุใดการแตกของสายคู่จึงอันตรายเป็นพิเศษ?

สายทั้งสองถูกตัดพร้อมกัน จึงไม่มีสายเสริมที่สมบูรณ์อยู่ใกล้เคียงเพื่อใช้เป็นแม่แบบในการซ่อมแซม; การซ่อมแซมที่ผิดพลาดอาจทำให้เกิดการลบขนาดใหญ่หรือการจัดเรียงโครโมโซมใหม่

การซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดรู้ได้อย่างไรว่าเบสใดผิด?

มันจะมุ่งเป้าไปที่สายที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ ซึ่งมีสัญญาณชั่วคราวที่แยกความแตกต่างจากแม่แบบ ดังนั้นเบสเดิมที่ถูกต้องจึงได้รับการรักษาไว้