ประเภทและแหล่งที่มาของความเสียหายของดีเอ็นเอ
ความเสียหายของดีเอ็นเอคือการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในโครงสร้างทางเคมีของดีเอ็นเอที่เบี่ยงเบนไปจากสภาพปกติที่ไม่เสียหาย โดยมีสาเหตุมาจากทั้งสารภายในเซลล์ เช่น สารออกซิเดชันที่ไวต่อปฏิกิริยาและภาวะไม่เสถียรโดยธรรมชาติของโมเลกุลดีเอ็นเอ และจากสารภายนอก เช่น แสงอัลตราไวโอเลต รังสีไอออไนซ์ และสารก่อกลายพันธุ์ทางเคมี การจำแนกความเสียหายตามคุณสมบัติทางเคมีและแหล่งที่มาช่วยอธิบายว่าเหตุใดเซลล์จึงต้องการกลไกการซ่อมแซมที่แตกต่างกันหลายแบบ
Definition
ความเสียหายของดีเอ็นเอหมายถึงการเปลี่ยนแปลงทางเคมีหรือโครงสร้างของดีเอ็นเอ รวมถึงเบสที่ถูกปรับเปลี่ยนหรือหายไป ตำแหน่งที่ไม่มีเบส การแตกหักของสายเดี่ยวและสายคู่ และการเชื่อมข้ามสายระหว่างหรือภายในสาย ซึ่งเกิดจากกระบวนการภายในร่างกาย หรือจากปัจจัยทางกายภาพและเคมีภายนอก
Scope
บทความนี้สำรวจประเภทหลักของความเสียหายของดีเอ็นเอ ตั้งแต่การปรับเปลี่ยนเบสและตำแหน่งที่ไม่มีเบส ไปจนถึงการแตกหักของสายเดี่ยวและสายคู่ และการเชื่อมข้ามสาย รวมถึงแหล่งที่มาทั้งภายในและภายนอกที่ก่อให้เกิดความเสียหายเหล่านี้ โดยพิจารณาความเสียหายเป็นปัจจัยนำเข้าสู่ระบบการซ่อมแซม ส่วนกลไกที่กำจัดความเสียหายเหล่านี้จะกล่าวถึงในบทความที่เกี่ยวข้อง
Core questions
- ดีเอ็นเอสามารถเกิดความเสียหายทางเคมีประเภทใดได้บ้าง?
- แหล่งที่มาใดเป็นภายในร่างกายและแหล่งที่มาใดเป็นภายนอกร่างกาย?
- ความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติบ่อยแค่ไหน?
- เหตุใดประเภทของความเสียหายจึงเป็นตัวกำหนดว่ากลไกการซ่อมแซมใดจะถูกกระตุ้น?
Key concepts
- ความเสียหายภายในร่างกาย
- ความเสียหายภายนอกร่างกาย
- ความเสียหายของเบสจากการออกซิเดชัน
- การสูญเสียพิวรีนและการเปลี่ยนหมู่อะมิโน
- การเติมหมู่แอลคิล
- ไพริมิดีนไดเมอร์
- การแตกหักของสายเดี่ยวและสายคู่
- การเชื่อมข้ามสายระหว่างสาย
Key theories
- ความไม่เสถียรทางเคมีโดยธรรมชาติของดีเอ็นเอ
- ดีเอ็นเอไม่ได้เฉื่อยทางเคมี: การไฮโดรไลซิสที่เกิดขึ้นเองทำให้เกิดการสูญเสียพิวรีนและการเปลี่ยนหมู่อะมิโนในอัตราที่สังเกตได้ ดังนั้นความเสียหายจำนวนมากจึงเกิดจากความไม่เสถียรของโมเลกุลเองมากกว่าจากปัจจัยภายนอก ทำให้การซ่อมแซมเป็นสิ่งจำเป็นอย่างต่อเนื่อง
Mechanisms
ความเสียหายภายในร่างกายรวมถึงการสูญเสียเบสด้วยปฏิกิริยาไฮโดรไลซิส (depurination) และการเปลี่ยนไซโตซีนเป็นยูราซิล (deamination) ความเสียหายจากการออกซิเดชัน เช่น 8-ออกโซกัวนีนที่เกิดจากสารออกซิเดชันที่ไวต่อปฏิกิริยาจากการเผาผลาญ และข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ ลินดาห์ลแสดงให้เห็นว่าปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นเองเหล่านี้เกิดขึ้นบ่อยพอที่จะคุกคามความสมบูรณ์ของจีโนมได้ด้วยตัวมันเอง แหล่งที่มาภายนอกเพิ่มความเสียหายเพิ่มเติม: แสงอัลตราไวโอเลตสร้างไซโคลบิวเทนไพริมิดีนไดเมอร์และ 6-4 โฟโตโปรดักต์ที่บิดเบือนเกลียวดีเอ็นเอ รังสีไอออไนซ์ทำให้เกิดการแตกหักของสายดีเอ็นเอรวมถึงการแตกหักของสายคู่ และสารเคมีสร้างเบสที่ถูกอัลคิเลต สารแอดดักต์ขนาดใหญ่ และการเชื่อมข้ามสาย เนื่องจากความเสียหายเหล่านี้แตกต่างกันในทางเคมีและในระดับที่บิดเบือนเกลียวคู่ของดีเอ็นเอ จึงได้รับการจดจำและประมวลผลโดยระบบการซ่อมแซมที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมประเภทและแหล่งที่มาของความเสียหายจึงเป็นหลักการจัดระเบียบสำหรับส่วนที่เหลือของสาขาวิชานี้
Clinical relevance
สเปกตรัมของความเสียหายของดีเอ็นเอเป็นพื้นฐานของผลกระทบที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์และมะเร็งของสารต่างๆ เช่น ควันบุหรี่ การสัมผัสรังสีอัลตราไวโอเลต และรังสีไอออไนซ์ และการชักนำให้เกิดความเสียหายโดยเจตนาเป็นพื้นฐานของการรักษาด้วยรังสีและเคมีบำบัดหลายชนิด บทความนี้อธิบายความสัมพันธ์เหล่านั้นในฐานะพื้นฐานทางกลไกและไม่ใช่คำแนะนำเกี่ยวกับการสัมผัสหรือการรักษาสำหรับบุคคลใดๆ
History
งานวิจัยในยุคแรกๆ พิจารณาการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เป็นการตอบสนองต่อสารก่อกลายพันธุ์ภายนอก แต่การตระหนักว่าดีเอ็นเอเสื่อมสภาพเองได้ทำให้ความเสียหายถูกมองว่าเป็นกระบวนการภายในที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ การสังเคราะห์อัตราการเสื่อมสภาพด้วยปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสและการออกซิเดชันของลินดาห์ลในปี 1993 ได้กำหนดขนาดของความเสียหายภายในร่างกาย และการทบทวนแบบบูรณาการในภายหลังได้จัดทำรายการความเสียหายทั้งหมดและแหล่งที่มาของมันภายใต้กรอบการบำรุงรักษาจีโนม
Key figures
- Tomas Lindahl
- Jan Hoeijmakers
- Stephen Jackson
- Jiri Bartek
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- ciccia-elledge-2010
Frequently asked questions
- ความเสียหายของดีเอ็นเอส่วนใหญ่มาจากสิ่งแวดล้อมหรือไม่?
- ไม่ ความเสียหายของดีเอ็นเอส่วนใหญ่เป็นความเสียหายภายในร่างกาย ซึ่งเกิดจากความไม่เสถียรทางเคมีของดีเอ็นเอเองและจากสารออกซิเดชันที่ไวต่อปฏิกิริยาที่ผลิตโดยกระบวนการเผาผลาญปกติ นอกเหนือจากปัจจัยภายนอก เช่น แสงอัลตราไวโอเลตและรังสี
- เหตุใดการแตกหักของสายคู่จึงถือว่าอันตรายเป็นพิเศษ?
- การแตกหักของสายคู่จะตัดทั้งสองสายของเกลียวดีเอ็นเอพร้อมกัน ทำให้ไม่มีสายคู่สมบูรณ์ที่สามารถคัดลอกได้ ณ ตำแหน่งนั้น หากซ่อมแซมผิดพลาดอาจทำให้เกิดการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงมีกลไกเฉพาะในการจัดการกับความเสียหายประเภทนี้