ความหลากหลายทางพันธุกรรมและชนิดของการกลายพันธุ์
ความหลากหลายทางพันธุกรรมเป็นวัตถุดิบตั้งต้นของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและโรคภัยไข้เจ็บ: ความแตกต่างในลำดับดีเอ็นเอระหว่างบุคคล ซึ่งมีตั้งแต่การเปลี่ยนแปลงของเบสเดี่ยวไปจนถึงการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของส่วนโครโมโซมทั้งหมด ส่วนนี้จะสำรวจชนิดหลักของการกลายพันธุ์ตามกลไกและขนาด ตั้งแต่การกลายพันธุ์แบบจุดไปจนถึงการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา และข้อตกลงที่ใช้ในการอธิบายและตีความทางคลินิก
Definition
การกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้ในลำดับนิวคลีโอไทด์ของจีโนม; ชนิดของการกลายพันธุ์คือหมวดหมู่ของการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวที่กำหนดโดยกลไกระดับโมเลกุล (เช่น การแทนที่เบส, การแทรก/การลบ, การจัดเรียงใหม่) และโดยขนาด (นิวคลีโอไทด์เดี่ยว, เอกซอน, ยีน, ส่วนโครโมโซม)
Scope
ส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจว่าการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอถูกจัดประเภทและตั้งชื่ออย่างไร โดยจัดระเบียบหัวข้อตามขนาดโมเลกุลและผลที่ตามมา: การกลายพันธุ์แบบจุดและรูปแบบที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโน (missense variants); การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย (nonsense) และการกลายพันธุ์แบบเลื่อนกรอบ (frameshift); การกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อของการตัดต่อ (splice-site mutations); การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครโมโซม (chromosomal structural variations); และการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา (copy number variation) โดยถือว่าสิ่งเหล่านี้เป็นแนวคิดอ้างอิงในพันธุศาสตร์การแพทย์และมาตรฐาน (การตั้งชื่อตาม HGVS, การตีความตาม ACMG/AMP) ที่ใช้ในการอธิบาย ไม่ใช่แนวทางการจัดการทางคลินิก
Sub-topics
Key concepts
- การกลายพันธุ์แบบจุด (การแทนที่)
- การแทรกและการลบ (indel)
- กรอบการอ่านและการเลื่อนกรอบ
- การเปลี่ยนแปลงในส่วนที่ถอดรหัสได้เทียบกับส่วนที่ถอดรหัสไม่ได้
- ความหลากหลายทางโครงสร้าง
- ความหลากหลายของจำนวนสำเนา
- รูปแบบที่เกิดขึ้นใหม่ (de novo) เทียบกับรูปแบบที่ถ่ายทอดมา
- การก่อโรคและการจำแนกรูปแบบ (ACMG/AMP)
- การตั้งชื่อรูปแบบลำดับตาม HGVS
Mechanisms
การกลายพันธุ์เกิดขึ้นจากข้อผิดพลาดในการจำลองและซ่อมแซมดีเอ็นเอ, การรวมตัวกันใหม่, และการสัมผัสกับสารก่อกลายพันธุ์ โดยทั่วไปจะจัดกลุ่มตามขนาด: การเปลี่ยนแปลงลำดับขนาดเล็ก (การแทนที่เบสเดี่ยวและการแทรกหรือลบขนาดเล็ก) จะเปลี่ยนแปลงหรือเลื่อนรหัสพันธุกรรมและอาจเปลี่ยนแปลง, ทำให้สั้นลง, หรือทำให้โปรตีนหายไป; การเปลี่ยนแปลงบริเวณรอยต่อของการตัดต่อจะรบกวนสัญญาณที่กำหนดขอบเขตของเอกซอน; และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างขนาดใหญ่ (การลบ, การเพิ่มซ้ำ, การกลับทิศทาง, การย้ายตำแหน่ง) และการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาจะจัดเรียงใหม่หรือเปลี่ยนแปลงปริมาณของส่วนจีโนมที่ใหญ่ขึ้น การตีความว่ารูปแบบที่กำหนดนั้นไม่เป็นอันตรายหรือก่อให้เกิดโรคขึ้นอยู่กับกรอบการทำงานที่เป็นมาตรฐาน เช่น เกณฑ์ ACMG/AMP ในขณะที่การอธิบายที่สอดคล้องกันอาศัยการตั้งชื่อตาม HGVS
Clinical relevance
ชนิดของการกลายพันธุ์มีผลต่อวิธีการตรวจสอบและรายงานรูปแบบทางพันธุกรรมในทางคลินิก: รูปแบบลำดับขนาดเล็ก, การจัดเรียงโครงสร้างใหม่, และการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาถูกตรวจพบโดยการทดสอบที่แตกต่างกันและถูกพิจารณาโดยเกณฑ์การตีความที่แตกต่างกัน การทำความเข้าใจหมวดหมู่เหล่านี้สนับสนุนการอ่านรายงานการทดสอบทางพันธุกรรมและวรรณกรรมอย่างมีวิจารณญาณ; ส่วนนี้จะอธิบายว่าความหลากหลายถูกจัดประเภทและตั้งชื่ออย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
การอธิบายรูปแบบที่สอดคล้องกันเป็นไปตามคำแนะนำของ HGVS (den Dunnen et al., 2016) และการตีความทางคลินิกของรูปแบบลำดับโดยทั่วไปจะได้รับคำแนะนำจากกรอบการทำงานที่เป็นเอกฉันท์ของ ACMG/AMP (Richards et al., 2015) ซึ่งจัดระดับหลักฐานเป็นห้าประเภทตั้งแต่ไม่เป็นอันตรายไปจนถึงก่อให้เกิดโรค
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- dendunnen-2016
- feuk-2006
Frequently asked questions
- ชนิดของการกลายพันธุ์ถูกจัดหมวดหมู่อย่างไร?
- โดยหลักแล้วตามกลไกระดับโมเลกุลและขนาด: การแทนที่เบสเดี่ยว (รวมถึง missense และ nonsense), การแทรกและการลบขนาดเล็ก (ซึ่งอาจทำให้เกิด frameshift), การเปลี่ยนแปลงบริเวณรอยต่อของการตัดต่อ, การจัดเรียงโครงสร้างขนาดใหญ่ขึ้น, และการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาที่เปลี่ยนแปลงปริมาณของส่วนจีโนม
- ความแตกต่างระหว่าง variant และ mutation คืออะไร?
- ทั้งสองคำหมายถึงความแตกต่างจากลำดับอ้างอิง การปฏิบัติในปัจจุบันมักจะนิยมใช้คำที่เป็นกลางกว่าคือ variant สำหรับความแตกต่างใดๆ และสงวนความสำคัญทางคลินิก (ตั้งแต่ไม่เป็นอันตรายไปจนถึงก่อให้เกิดโรค) ไว้สำหรับขั้นตอนการจำแนกแยกต่างหากที่อิงตามหลักฐาน เช่น กรอบการทำงานของ ACMG/AMP